2 藥物治療ＬＮ的機理
2.1 糖皮質激素
糖皮質激素與細胞漿中的糖皮質激素結合進入細胞核后:(1)結合于ＤＮＡ啟動子上的糖皮質激素反應元件,調控各種細胞因子的表達;(2)與激活蛋白-1(ＡＰ-1)結合并抑制其活性;(3)與核因子κＢ(ＮＦκＢ)結合而阻礙其功能,并促進核因子抑制因子(ＩκＢ)的合成,從而抑制ＮＦκＢ活性。通過上述機制糖皮質激素:(1)抑制白細胞介素(ＩＬ)-1β、2、3、5、6、8和腫瘤壞死因子α(ＴＮＦα)、干擾素γ(ＩＦＮγ)、粒細胞巨噬細胞集落刺激因子(ＧＭ-ＣＳＦ)、細胞間粘附因子-1(ＩＣＡＭ-1)以及內皮白細胞粘附因子-1(ＥＬＡＭ-1)產生;(2)促進ＩＬ-4、10和轉化生長因子β(ＴＧＦβ)產生;(3)下調ＩＬ-2受體的表達;(4)上調脂皮素-1(Ｌｉｐｏｃｏｒｔｉｎ-1)表達,抑制磷酯酶Ａ2活性,減少花生四烯酸釋放,減少白三烯、前列腺素和血小板活化因子的合成。因此,糖皮質激素具有抗免疫、抗炎癥的作用,為ＬＮ的主體治療。
糖皮質激素的藥效強弱,取決于糖皮質激素受體的結合率和持續時間。大劑量沖擊療法,因提高了糖皮質激素與其受體的結合率和結合持續時間,而增強了療效,但也增加了副作用;隔日口服方法,減少了副作用的同時,也降低了療效。糖皮質激素的主要副作用:感染、醫源性糖尿病、柯興氏綜合征、精神病變、加重消化性潰瘍、高血壓及血栓栓塞性疾病等。
糖皮質激素沖擊療法:每日1ｇｍＰＳＬ連續3天后,每日20～40ｍｇＰＳＬ口服,間隔1～2周后重復2～3次,然后ＰＳＬ緩慢減量。糖皮質激素沖擊療法適用于伴發急性腎衰竭或呈急進性腎炎表現的ＬＮ患者。而對其他的Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型ＬＮ患者的長期療效尚未確定。
2.2 免疫抑制劑
2.2.1 環磷酰胺(ＣＴＸ)
ＣＴＸ經肝臟代謝生成的4-羥基環磷酰胺和磷酰胺氮芥烷化細胞ＤＮＡ,干擾ＤＮＡ的合成和功能,抑制細胞分裂、增殖。ＣＴＸ可選擇性地殺傷抗原敏感性小淋巴細胞,阻止其轉化為淋巴母細胞,并殺傷骨髓中增殖的前淋巴細胞。ＣＴＸ對Ｂ淋巴細胞作用強于對Ｔ淋巴細胞的作用,對Ｔｓ細胞作用強于對Ｔｃ細胞的作用。
ＣＴＸ一般配合糖皮質激素使用,而不單獨使用。無論口服(每日2ｍｇ/ｋｇ)還是靜脈注射(200ｍｇ隔日或每周2次)ＣＴＸ配合糖皮質激素治療ＬＮ,與單純糖皮質激素治療相比,ＬＮ的緩解率增加,復發率降低。ＣＴＸ的主要副作用:骨髓和生殖腺抑制、肝臟損傷、消化道癥狀和出血性膀胱炎等。
ＣＴＸ沖擊療法 美國ＮＩＨ推薦方案:0.5～1ｇ/ ,每月1次連續6個月后,同劑量每3個月1次,持續2年。我們經多年臨床實踐總結的方案:(1)每日ＣＴＸ8～12ｍｇ/ｋｇ連續2ｄ,重癥患者每2周1次,一般患者每月1次,累積總劑量≤150ｍｇ/ｋｇ;以后每3個月1次,直至ＬＮ穩定1年。ＣＴＸ沖擊療法可明顯提高ＬＮ的緩解率,降低復發率,并減少同劑量ＣＴＸ的副作用。該方案是活動指標明顯而慢性化指標中度的Ⅳ型ＬＮ的首選方案,也適用于同樣條件下的Ⅲ、Ⅴ型ＬＮ患者。
2.2.2 硫唑嘌呤(ＡＺＡ)和甲氨蝶呤(ＭＴＸ)
ＡＺＡ和ＭＴＸ分別通過干擾嘌呤和葉酸代謝而影響ＤＮＡ合成,抑制細胞增殖。均為非特異性免疫抑制劑,并具有抗炎作用。適用于糖皮質激素抵抗、依賴和/或ＣＴＸ不耐受的ＬＮ患者。主要副作用:骨髓抑制、間質性肺炎、肝臟損傷和誘發腫瘤等。
用法 ＡＺＡ:每日1～2.5ｍｇ/ｋｇ或每日50～200ｍｇ口服;ＭＴＸ:每日2～5ｍｇ口服或每周25～50ｍｇ一次靜脈注射。無論ＡＺＡ還是ＭＴＸ持續使用1年以上都易產生耐藥性,一般采用兩藥各自3個月,輪流交替使用。
2.2.3 環孢霉素Ａ(ＣｓＡ)和他克莫司(Ｔａｃｒｏｌｉｍｕｓ,ＦＫ506)
ＣｓＡ和ＦＫ506均為特異性細胞免疫抑制劑。兩藥分別與Ｔ細胞漿中各自的受體蛋白〔環孢素結合蛋白(Ｃｙｃｌｏｐｈｉｌｉｎ)/ＦＫ506結合蛋白(ＦＫＢＰ)〕結合形成藥物-受體蛋白復合物后,抑制Ｃａ2+依賴性絲氨酸/蘇氨酸磷酸酶—Ｃａｌｃｉｎｅｕｒｉｍ活性,阻斷細胞漿調節蛋白的去磷酸化,抑制Ｔ細胞特異性轉錄因子活化及ＩＬ-2等細胞因子表達;并增強Ｔ細胞ＴＧＦ-β表達,抑制ＩＬ-2對Ｔ細胞誘導作用。有報道ＣｓＡ和ＦＫ506對于ＰＳＬ和ＣＴＸ療效不佳的Ⅴ型ＬＮ具有良好療效,但長期療效尚不明確。ＣｓＡ:口服劑量每日2.5～5.0ｍｇ/ｋｇ,但體內過程個體差異明顯,應監測血藥濃度(200～300μｇ/Ｌ)進行個體化給藥。如未具備檢測血藥濃度條件,可每日5ｍｇ/ｋｇ口服3個月后,每月減量1ｍｇ/ｋｇ至每日3ｍｇ/ｋｇ口服維持。長期使用應注意感染、高尿酸血癥及肝、腎損傷等副作用。ＦＫ506:口服劑量成人每日150～200μｇ/ｋｇ、兒童每日200～300μｇ/ｋｇ;靜脈注射劑量成人每日25～50μｇ/ｋｇ、兒童每日50～100μｇ/ｋｇ。
2.2.4 麥考酚酸酯(ＭｙｃｏｐｈｅｎｏｌａｔｅＭｏｆｅｔｉｌ,ＭＭＦ;驍悉)
ＭＭＦ通過抑制次黃嘌呤核苷磷酸脫氫酶,抑制肌苷酸轉變為鳥苷酸而抑制ＤＮＡ合成,并使細胞內三磷酸鳥苷庫耗竭。驍悉可抑制Ｔｃ細胞產生和Ｔ、Ｂ淋巴細胞增殖,但不影響腸上皮細胞或造血干細胞等增殖迅速的細胞,且沒有肝腎毒性。因此適用于其他免疫抑制劑不耐受的ＬＮ患者,能提高ＬＮ的緩解率。但長期療效尚不清楚。用法:每日1～2ｇ口服。
2.3 抗凝療法
抗凝療法不僅能抑制血栓形成、減少缺血性病變,而且通過抑制凝血酶生成,達到:(1)抑制凝血酶受體活化,減輕ＮＦκＢ活化,減少ＩＬ等細胞因子產生;(2)減少凝血酶上調金屬蛋白酶、下調金屬蛋白酶抑制因子的作用,從而減輕腎組織硬化;(3)減少凝血酶刺激系膜細胞的增殖作用;(4)保護內皮細胞功能。此外,肝素還具有:(1)補充腎小球基底膜陰離子電荷;(2)抑制系膜細胞增生;(3)抑制系膜細胞表達、分泌纖維細胞生長因子和血小板源性生長因子,抑制系膜基質增生;(4)抑制補體活化;(5)抑制中性粒細胞的彈性蛋白酶,抑制活性氧產生;(6)抑制內皮細胞分泌內皮素,促進一氧化氮的分泌,具有降壓作用。因此,對于伴有急性腎衰竭、腎病綜合征以及輕、中度慢性腎衰竭的Ⅲ～Ⅵ型ＬＮ患者應實施抗凝治療。用法:肝素80～100ｍｇ/ｄ靜脈滴注或低分子肝素10000ｕ/ｄ皮下注射/靜脈滴注2～4周,然后給予個體化的華法林治療。但抗凝療法對ＬＮ治療目前缺乏嚴格的對照研究,長期療效尚需觀察。
2.4 中西醫結合治療
在西藥治療基礎上結合中醫辨證施治,不僅可提高西藥療效,而且可降低糖皮質激素和免疫抑制劑的副作用并減少其用量。ＬＮ急性活動期,在西藥治療的基礎上輔以清熱解毒、滋陰補腎、活血化瘀中藥;輕、中度活動期輔以滋陰降火、活血化瘀之法;病情穩定、糖皮質激素減量期配合中藥益氣滋陰治療。中西醫結合治療ＬＮ可明顯提高ＬＮ緩解率、減少復發率。但仍應按循征醫學的原則,做進一步深入的研究。
2.5 大劑量丙種球蛋白療法
大劑量丙種球蛋白可清除某些ＳＬＥ的抗原,中和自身抗體,封閉單核網狀內皮系統的Ｆｃ受體,調節Ｔｈ1/Ｔｈ2細胞平衡和細胞因子分泌。近年應用于ＬＮ治療,適用于伴發感染或免疫抑制劑不耐受患者,但應用時間尚短,療效還有待于循征醫學的進一步驗證。目前用法:每日300～400ｍｇ/ｋｇ靜脈滴注,連續3～5ｄ。
3 血液凈化療法ＬＮ的血液凈化療法包括:血漿置換(ＰＥ)、雙重膜血漿濾過(ＤＥＰＰ)、血漿吸附、淋巴細胞清除和粒細胞清除等。除對伴有急性腎衰竭、高冷球蛋白血癥、高粘綜合征和血栓性血小板減少性紫癜患者ＰＥ和ＤＥＰＰ具有一定效果,血漿吸附對伴有高滴度抗ＤＮＡ抗體的患者有效外,對于一般的ＬＮ治療效果不確定。淋巴細胞清除和粒細胞清除對于控制狼瘡活動有效。
4 ＬＮ治療的展望由于分子生物學對ＬＮ發生、發展的研究不斷深入,針對細胞因子作用的一些療法已開始于動物模型進行研究。如:(1)給予ＩＬ-4、ＩＬ-10等抑制性細胞因子;(2)給與ＣＤ4、ＣＤ8和ＣＤ154等單克隆抗體;(3)給與Ｆａｓ配體、ＣＤ40配體以及可溶性ＣＤ16和ＣＴＬＡ4-Ｉｇ;(4)植入反義核苷酸抑制目的基因表達的基因治療。而以重新建構ＳＬＥ患者的免疫系統為目的的骨髓移植和干細胞移植也已開始臨床研究。相信隨著上述研究的不斷深入和新的治療手段的開發,將開辟ＬＮ治療的新領域,推動ＬＮ治療的發展,根治ＬＮ將不只是一個夢想。