Whipple病對抗菌藥物治療有良好反應,多數患者的病情可在應用抗菌藥物治療后數天或數周內獲得明顯改善,但抗菌藥物必須持續應用,療程為1～2年,甚至更長,療程過短常易復發。治療方案包括：
1.靜脈注射
第三代頭孢菌素2周,后改用甲氧芐氨嘧啶-磺胺甲基異惡唑,該療法可明顯降低復發率。
2.聯合用藥
聯合應用普魯卡因、青霉素G和鏈霉素，后改用TMP-SMZ,用法同前。其他抗菌藥物如利福平、氯霉素、氨芐青霉素及強力霉素等亦可選用。經充分抗菌藥物長期治療的Whipple病患者仍可能有一定的復發率,但用TMP-SMZ長期治療可明顯降低復發率。對于難治性Whipple病患者可加γ-干擾素等免疫抑制劑治療。在停止抗菌藥物治療之前須行PCR檢查 ,只有PCR結果為陰性時,才能終止治療。此外,對于不同癥狀予以對癥治療,如癲癇發作加用抗癲癇藥物；促進腦細胞代謝、營養神經的藥物也可應用。
如果存在中樞神經系統受累，應給予氯霉素，抗生素療法應維持較長時間。用再次活組織檢查來證實細菌是否從腸道中清除的意義尚不確定，但在中斷抗生素療法以前有意義。細菌消失后，PAS陽性的巨噬細胞可存在多年。