首選多巴胺能藥物如復方多巴制劑或多巴受體激動劑如普拉克索或羅匹尼羅。對準備做飛機或開車長途旅行的患者,尤其適合使用復方多巴制劑。70%～90%的患者對多巴受體激動劑療效良好,因此常常是首選用藥,尤其是那些發作頻率較高的患者。羅替戈汀貼劑具有緩釋作用,對白天也有癥狀的患者或凌晨反跳的患者可能是不錯的選擇。受體激動劑可能會有惡心、嗜睡、頭痛、頭暈、低血壓、外在水腫等副作用。部分患者可能會有病理性賭博、過度購物、性欲亢進等沖動控制障礙癥狀。另外,抗癲癇藥物如加巴噴丁、卡馬西平、普瑞巴林等對部分患者有一定療效,尤其是在多巴胺能藥物療效不佳、無效或者副作用不能耐受時可以選用或合用。其他藥物,如羥基安定、氯硝安定、唑吡坦對部分患者有一定療效。對繼發性不安腿綜合征患者,首先是要治療原發疾病。隨著病因的消除,患者癥狀可能也會隨之消失。如尿毒癥患者的腎移植、缺鐵性貧血病人的鐵劑治療,葉酸缺乏病人的葉酸補充等。對部分嚴重的難治性患者,可以用阿片類藥物如可待因、氫可酮、美沙酮、羥考酮、曲馬多等藥物,對多巴受體激動劑無效的患者有較好的療效。部分患者可能會引起便秘、尿潴留、瞌睡、認知改變。少數情況下可以引起呼吸抑制、大劑量的半衰期短的阿片類藥物可能導致藥物依賴。