樊嘉院士團隊等繪制肝癌組織乳酰化修飾圖譜

發布時間：2023-01-04 14:41 原文鏈接：樊嘉院士團隊等繪制肝癌組織乳酰化修飾圖譜

　　乳酸（lactate）是哺乳動物糖酵解代謝中的主要產物，在腫瘤、敗血癥、自身免疫性疾病等病理狀態下顯著增多，其生物學功能因腫瘤細胞中存在的“瓦伯格效應”（Warburg effect）而得到關注。2019年，美國芝加哥大學教授Yingming Zhao團隊發現哺乳動物細胞內的乳酸可驅動形成新型組蛋白翻譯后修飾（PTM）——賴氨酸乳酰化（Kla），進而發揮重要的基因轉錄調控功能，從而為乳酸的非代謝功能提出了全新見解。

　　作為糖脂代謝的關鍵器官之一，肝臟的多種病變與代謝異常相關。肝細胞癌（HCC）胞內因瓦伯格效應積聚的大量乳酸已成為臨床特征之一。由此產生幾個科學問題：肝癌組織中積聚的乳酸是否驅動形成乳酰化修飾？是否存在大量非組蛋白乳酰化修飾？乳酰化修飾如何影響肝癌的發生發展？

　　為探索、解決上述問題，中國科學院院士、復旦大學附屬中山醫院教授樊嘉與教授高強團隊，聯合中科院上海藥物研究所研究員黃河課題組，繪制了肝癌組織乳酰化修飾圖譜，并開展了肝癌乳酰化功能研究。1月2日，相關研究成果以Lactylome analysis suggests lactylation-dependent mechanisms of metabolic adaptation in hepatocellular carcinoma為題，在線發表在Nature Metabolism上。

　　該研究共收集52位乙型肝炎病毒（HBV）相關HCC患者的癌與癌旁組織，開展了深入的乳酰化修飾組和蛋白質組分析，鑒定了9275個Kla位點和9140個蛋白質（圖1）。其中，9256個乳酰化修飾位點位于非組蛋白上，表明該修飾除了轉錄調控，可能涉及更廣泛的生物學功能。重要的是，對Kla修飾底物的分析結果表明該修飾影響參與重要代謝途徑中的酶，包括糖代謝、三羧酸（TCA）循環、氨基酸代謝、脂肪酸代謝和核苷酸代謝，且這些代謝途徑中蛋白質上較高的Kla水平與HCC的侵襲性臨床特征和驅動突變密切相關。

　　科研團隊結合臨床數據深入挖掘乳酰化修飾組數據發現，在增殖亞型較強患者腫瘤組織中ATP代謝相關腺苷酸激酶2（AK2）的Kla水平較高、預后較差。此外，AK2乳酸化程度較高的患者更易出現腫瘤血栓，且其致癌信號通路上調、與肝臟特異性代謝相關途徑和p53抑癌通路的下調，提示了AK2乳酸化與肝癌患者預后較差的潛在機制。為了進一步探究乳酸化AK2影響HCC的具體調控機制，該研究進行了一系列細胞水平實驗。實驗證實K28處的乳酸化抑制了AK2的激酶活性，導致細胞內能量紊亂，并促進HCC細胞的增殖、侵襲和轉移（圖2）。上述研究表明，Kla在調節細胞代謝中發揮重要作用，并可能通過異常代謝促進HCC進展。

　　該研究首次系統全面繪制了肝癌組織Kla底物圖譜，揭示了Kla對肝癌細胞代謝具有廣泛和關鍵的調節作用，并通過實驗驗證了Kla調控代謝相關蛋白功能，為HCC的病程進展和治療干預提供了新見解。研究工作得到國家自然科學基金、上海市科技重大項目的支持。