新型神經調控技術為干預帕金森病帶來新希望

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手抖、表情僵硬、運動遲緩、震顫……提起帕金森病，許多人會想到這些癥狀。帕金森病是老年人群中最為常見的神經退行性疾病之一，根據《全球疾病負擔數據》顯示，全球有超過600萬患者，我國的帕金森病患者約有300萬人。

目前，帕金森病以多巴胺替代藥物治療為主，然而隨著病程進展，患者會出現療效減退和異動癥等副作用。因此，亟需研發高效、安全、持久的新型帕金森病療法。

北京時間11月2日晚23時，中國科學院深圳先進技術研究院路中華、戴輯、鮑進團隊在《細胞》發表最新研究，他們提出了一種用于治療帕金森病的新型神經調控技術。在前期非人靈長類動物上的實驗表明，該療法在不影響大腦其他神經環路的情況下，對帕金森病累及的關鍵神經環路進行精準靶向干預，為帕金森病臨床治療提供了潛在的全新策略。

美國國家醫學科學院院士、美國國家精神衛生研究所前所長、著名神經疾病學家Steven Hyman（史蒂芬·海曼）評論道：“這項研究邁出了以精準靶向可控的化學遺傳學技術治療帕金森病的重要一步”。

逆向AAV病毒介導的直接通路靶向神經調控逆轉帕金森運動癥狀示意圖 研究團隊供圖

瞄準失控的運動“油門”

帕金森病除了會產生震顫、運動遲緩、僵直及步態異常等運動障礙，也伴隨著焦慮抑郁、睡眠障礙等非運動癥狀，已成為繼腫瘤、心腦血管病后，我國中老年人的“第三大健康殺手”。

當前，對于帕金森病的確切病因和發病機制并不明確。過往的研究表明，影響帕金森病有兩條關鍵神經環路，分別是“直接通路”和“間接通路”，兩條環路各有一類關鍵的神經元，即起著促進運動作用的D1中棘神經元，和有著抑制運動作用的D2中棘神經元。

“D1神經元就像‘油門’，而D2神經元就像‘剎車’，當車子想要啟動時，‘油門’踩不動，‘剎車’松不開，車身就會不停的顫，自然就啟動不了了，帕金森病人亦是如此。”論文通訊作者、深圳先進院腦認知與腦疾病研究所路中華解釋道，正是由于中腦黑質腦區的多巴胺神經元大量死亡，不能精準調控D1和D2神經元，使得D1神經元的運動促進作用降低，而D2神經元的抑制運動作用增強，導致使其所在的兩條關鍵神經環路活動失調，進而產生一系列運動障礙癥狀。

對此，研究團隊進行了大膽設想，是否可以通過特異性調控作為運動“油門”的D1神經元所在的神經環路，從而干預帕金森病？

“以往的研究表明，想要特異性調控D1神經元的功能，并起到治療帕金森病運動癥狀的功效，需要對D1神經元進行遺傳改造和操控，這是完全無法在靈長類動物和人腦中實施的。”論文共同通訊作者、深圳先進院腦所研究員鮑進說。

對此，研究團隊提出了一種全新的帕金森病神經調控技術，即向大腦的黑質腦區遞送可高效感染神經元軸突的逆向AVV病毒，用以標記上游紋狀體D1神經元的軸突，而紋狀體D2神經元的軸突遠在蒼白球，因此在結構上杜絕了被標記的可能。隨后，用化學遺傳學手段對D1神經元所在的“直接通路”進行精準活動調控，從而實現對帕金森癥運動癥狀的靶向干預。

“該技術重要的創新優勢在于，這種策略可以高選擇性調控‘直接通路’，又不會干擾全腦和全身多種多樣的且未受帕金森癥影響的多巴胺通路和相關功能，從而實現疾病干預的高度靶向性。”論文第一作者、深圳先進院腦所助理研究員陳曄菲介紹。

歷時6年，解碼全新神經調控療法

大腦的神經網絡中，存在著近千億個神經元，想要特異性調控D1神經元，而不影響其他神經元功能，并起到治療帕金森病的治療功效，并非易事。

自2017年開始，深圳先進院路中華團隊開展了大量的實驗和多輪篩選，最終獲得了可適配新策略的三個關鍵組件，即高效且特異性逆向標記D1神經元的AVV病毒衣殼、中棘神經元強效啟動子、以及與系統給藥匹配的化學遺傳學元件。這三個關鍵組件組成的新型神經調控工具，可特異性調控D1神經元所在的直接通路，并恢復帕金森病中受損的運動功能。

論文通訊作者路中華（左二）、戴輯（右一）、鮑進（右二）與論文共同第一作者洪澤璇（左一） 林一程攝

“我們將這一技術進行了動物驗證實驗，發現該方法不僅在帕金森小鼠模型中驗證有效，更在非人靈長類的帕金森獼猴模型中同樣有效！該方法顯著降低了帕金森動物模型的幾乎所有核心運動癥狀。”論文共同通訊作者、深圳先進院腦所副研究員戴輯說道。

提及研究過程，路中華回憶道，“能夠成功完成這項研究，有一個很重要的因素，那就是學科交叉。這個過程中涉及到了分子生物學、病毒學、遺傳學、動物行為學、電生理學等各個領域，絕非單個團隊可以完成。”

“該工作在實施過程中層層遞進，從病毒載體的設計開始就不斷優化整個化學遺傳學方案的各個技術環節，并最終實現了預期目標，充分體現了科學發現需要循序漸進和厚積薄發的特點。” 中國科學院腦科學與智能技術卓越創新中心研究員孫強對該工作評價道。

避免異動癥發生 臨床轉化仍需時日

在當前的帕金森病臨床治療中，幾乎所有的帕金森病人在早期都會采取服用左旋多巴為治療方式，然而，大約有30%的病人在服用2至3年后，會出現異動癥為代表的副作用，表現為肢體或面部不自主動作、舞蹈樣的運動、肌肉扭曲或抽搐等。5年后則會超過50%，對于晚期患者，左旋多巴則難以起到治療效果。

“令人振奮的是，對比現有的左旋多巴藥物治療，新技術表現出了三個獨有優勢：第一，新型神經調控療法起效更快；第二，單次給藥后藥效維持至少24小時，而左旋多巴通常藥效不超過6小時；第三，在長期持續給藥（超過8個月）后藥效穩定，且不會引發服用左旋多巴后常見的副作用。”路中華在描述這一新型神經調控技術的療效時說道。

近年來，大健康領域的社會需求越來越迫切，已成為全球新一輪科技革命產業發展的新熱點。在腦疾病研究中，帕金森病、抑郁癥、精神分裂癥等大部分的神經系統疾病都伴隨著特定的神經環路功能異常，靶向干預功能異常的神經環路將是未來腦疾病治療研究的重要方向。然而，目前尚未有技術能夠在靈長類動物中實現對神經系統疾病有關的神經環路靶向調控并干預。

研究團隊提出的帕金森病新型神經調控療法已在非人靈長類動物中取得成功。該策略的開發思路，也將進一步為其他更多的神經系統疾病治療研究提供重要借鑒意義。

“由于非人靈長類動物與人在帕金森病理上具有相似性，這一療法具備了極高的臨床轉化可能。同時也看好該療法在成本控制上相較其他驗證中的方法（如免疫療法）的優勢，預測其具備更好的市場前景。”北京生命科學研究所研究員曹鵬說道。