抗精神病藥對兒童青少年代謝指標的影響

　　抗精神病藥常用于超說明書治療兒童青少年的行為障礙。然而，此類藥物也與該群體體重增加及罹患2型糖尿病的風險顯著相關。相比于成人，兒童期出現的超重、肥胖及胰島素抵抗與2型糖尿病及心血管疾病的關系更大，這也進一步凸顯了謹慎權衡利弊的重要性。

　　既往已有研究探討了抗精神病藥對兒童青少年代謝指標的影響。然而，這些研究多為針對數據的二次分析，采用代理或間接非標準化手段（如體重、體重指數等）評估脂肪及肥胖情況，采用空腹血胰島素或甘油三酯評估胰島素敏感性，且受試者此前可能已使用了抗精神病藥，上述因素均影響了結果的解讀。

　　研究簡介

　　通過使用標準的人體成分及胰島素敏感性評估手段，來自美國華盛頓大學醫學院的研究者探討了首次暴露于抗精神病藥對兒童青少年代謝指標的影響。本項隨機對照研究于6月13日在線發表于《美國醫學會雜志·精神病學》（JAMA Psychiatry，影響因子 15.307）。

　　本項研究于2006年6月12日至2010年11月10日完成了入組。受試者來自美國密蘇里州東部大城市圣路易斯（St Louis）城區，年齡6-18歲，被診斷為至少一種精神障礙，當前存在具有臨床顯著意義的攻擊行為，考慮使用抗精神病藥治療，而此前未使用過此類藥物。這些兒童及青少年以1:1:1的比例隨機分入口服阿立哌唑（n=49）、奧氮平（n=46）及利培酮（n=49）組，上述三種藥物均常用于治療兒童破壞性行為障礙。治療為期12周。

　　研究主要轉歸指標包括總體脂含量，基于雙能X線吸收法（DXA）測定；以及肌肉胰島素敏感性，基于使用穩定性同位素標記示蹤劑的高胰島素-正常血糖鉗夾測定。研究次要轉歸指標包括腹部（內臟及皮下）脂肪水平及肝組織胰島素敏感性，同樣基于標準評估手段測定。研究者對三組受試者的上述指標進行了比較。具體測量手段及評估方法詳見原文。

　　研究結果

　　意向治療（ITT）樣本共納入了144名受試者，其中男性98人（68.1%），平均[SD]年齡11.3（2.8）歲，基線時43人（29.9%）已超重或肥胖。80人（55.6%）的原發診斷為注意缺陷多動障礙（ADHD）伴易激惹及攻擊行為，且對此前的治療反應不佳。

　　三種藥物的最終劑量低于治療精神病性障礙時的劑量，分別為利培酮 1.0[0.6]mg/d，奧氮平 6.3[3.2]mg/d，阿立哌唑 6.0[4.5]mg/d。

圖1 三組總體脂含量及腹部脂肪的變化情況（Nicol GE, et al. 2018）

　　如圖1A，自基線至治療12周，利培酮組受試者總體脂含量升高1.18%，奧氮平組升高4.12%，阿立哌唑組升高1.66%。奧氮平組升高幅度顯著高于利培酮組及阿立哌唑組（時間×治療，P < .001）。

　　如圖1B，同一時段內，磁共振成像提示三組受試者的內臟及皮下脂肪含量均顯著增加。具體而言，三組內臟脂肪含量的增加幅度無顯著差異，但奧氮平組皮下脂肪含量的增加幅度顯著高于利培酮及阿立哌唑（時間×治療，P=0.003）。

圖2 匯總樣本中，肌肉、肝臟、脂肪組織胰島素刺激下糖消失速率的變化情況（Nicol GE, et al. 2018）

　　如圖2，同一時段內，使用胰島素刺激下的糖消失速率評估胰島素敏感性，利培酮組的糖消失速率升高2.30%，而奧氮平組及阿立哌唑組分別升高29.34%和30.26%，三組之間無顯著差異（P < .07）。然而，匯總研究樣本的胰島素敏感性隨著治療的進行而顯著下降（F = 17.38； P < .001）。

　　積極的一面是，經過治療，三組受試者的行為問題均有顯著改善。

　　結論

　　本項隨機對照研究顯示，基于標準化的評估手段，使用三種常用抗精神病藥治療12周后，兒童青少年患者在脂肪含量及胰島素敏感性方面均發生了顯著的不良改變，以奧氮平最為突出。這些變化很可能為治療藥物本身所致，可能升高過早罹患心血管代謝疾病甚至死亡的風險。盡管這些藥物在臨床中常用于兒童青少年，且擁有一定的循證學療效證據，但評估收益及風險仍很有必要。

　　本項研究的局限之處包括治療時間較短（12周），低于真實世界中很多患者的用藥時長，以及未設置安慰劑組等。除12周轉歸外，本項研究還評估了受試者在6個月時的體脂及胰島素敏感性狀況，這些結果將擇期發表。