抗癌藥物研發：在失敗中涅槃

　　包括免疫療法在內的新一代癌癥治療方案可謂卓越非凡，但這一進步絕非一蹴而就，期間幾多波折，也只有各大藥物研發機構心中自知。一項新藥在獲批的道路上，注定有千萬項藥品研發項目的失敗，科研人員從失敗中吸取經驗及教訓，從而更深入地了解癌癥發生、生長及轉移機制，并以此開發出新的抗癌路徑。本文以黑色素瘤、肺癌、腦癌三項癌癥為例，向您展示，在眾多失敗的研究為奠基的基礎上，癌癥治療及藥物研發領域所取得的進展。

　　黑色素瘤

　　失敗多年后成效初顯

　　美國疾病控制及預防中心（CDC）的數據顯示，在美國，皮膚癌屬于被診斷人數最多的癌癥，每年有將近5百萬人因此而接受治療，花費費用預計高達81億美元。而黑色素瘤則是一種發生于皮膚黑色素細胞的癌癥，在各種因皮膚癌死亡的案例中，黑色素瘤占據了多數。美國國家癌癥中心估計，僅在今年就有76000人被診斷為黑色素瘤，且超過10000人將死于這種疾病。每年僅用于黑色素瘤的治療費用，就高達33億美元。

　　如果能及早被診斷，黑色素瘤的五年成活率高達97%。但不幸的是，這是一種侵入性極強的癌癥，一旦它擴散或轉移到其他臟器，其五年成活率將驟降至15%-20%。

　　治療轉移性黑色素瘤向來都是一項挑戰，但如今我們在戰勝它的道路上已經前進了一大步。早前，治療轉移性黑色素瘤的標準方案為外科手術加上包括化療、放療、早期免疫療法（干擾素α2b和白細胞介素-2）在內的輔助療法，但這類治療所帶來的副作用也是巨大的。同時，雖然一小部分患者能由此得到長期的治療效果，但大部分卻都在確診后一年內死亡。

　　近年來，新興的靶向療法和免疫療法，在治療晚期黑色素瘤時有了突破式的進展。免疫療法能通過人體自身的免疫系統來攻擊并殺死癌細胞。數據顯示，在1998年白細胞介素-2被FDA批準后，一直到2011年期間，都沒有新的治療黑色素瘤藥物獲批，但在其后3年內，FDA一口氣批準了6項新藥物上市，其中5項都是針對晚期或轉移性黑色素瘤的藥物(見圖1)。

　　2002年時，研究人員在大約半數的黑色素瘤患者中發現了BRAF基因位點的突變，也正是此項突變導致了這些患者體內黑色素瘤細胞的過量表達和擴散。此后，以此發現為基礎的三種新藥相繼獲得了FDA的批準：維羅菲尼、達拉菲尼以及曲美替尼。它們都瞄準特異的基因突變位點，來阻斷細胞信號通路，以此延緩甚至使腫瘤停止生長。

　　研究人員也正在開展新一代的免疫療法研究。在長達25年的研究中，研究人員發現了一個名為CTLA-4的分子，與阻礙免疫系統攻擊癌細胞有關，通過阻遏這個分子，就能活化人體自身免疫系統使之對抗癌細胞。在2011年，這種被稱為伊匹單抗的藥物，被FDA描述為“第一個能清晰地證明病人在服藥后能夠有更長的存活時間的藥物”。

　　另一項針對黑色素瘤的免疫新藥是在2014年獲批的：Pembrolizumab是一種通過阻遏細胞程序性死亡-1（PD-1）細胞路徑的首創新藥。PD-1是一種程序性死亡受體蛋白，能防止免疫系統攻擊人體正常細胞，但癌細胞依附于該蛋白后，就能逃脫被免疫系統毀滅的命運。Pembrolizumab通過抑制癌細胞與PD-1間的聯系，使得免疫系統能夠正常運作，攻擊黑色素瘤細胞。眾多專家對這種治療方案表示看好，并期待PD-1抑制劑用于其他癌癥的數據。事實上，在2014年美國臨床腫瘤學會年會上，研究者就稱，在411例晚期轉移性黑色素瘤患者中，服用Pembrolizumab的患者一年存活率達到了69%。

　　肺癌

　　新紀元正在開啟

　　肺癌是人類第二常見的癌癥，根據美國國家癌癥研究所的數據，僅2014年就有超過224000人被確診為肺癌，160000人將死于該疾病。肺癌的平均五年存活率僅為16%，即使診斷發現時間較早，其五年存活率也只有54%，若是被診斷時已是晚期，五年存活率更是只有可憐的4%。

　　近來，對肺癌（小細胞肺癌、非小細胞肺癌）的研究不斷完善：通過基因測試能夠確認該項癌癥特定的基因突變位點，以了解其發展進程，幫助靶向治療方案的制定(見圖2)。這項手段，在非小細胞肺癌中的利用顯得尤為亮眼。

　　在約10%的非小細胞肺癌中，上皮生長因子受體（EGFR）的基因都出現了突變，導致了癌細胞的生長。在這個事實的基礎上，研究人員研制出一種新型的EGFR抑制劑：埃羅替尼和阿法替尼，來延緩或停止肺癌細胞的生長。

　　同時，研究人員也發現，有5%的非小細胞肺癌是由間變性淋巴激酶（ALK）基因的變化所導致的。2011年FDA批準了一項針對此基因的靶向藥物——克里唑替尼，其通過阻遏變異后的ALK基因，擾亂細胞信號來阻止癌細胞的生長和分裂。2014年，一項新的ALK抑制劑色瑞替尼，被FDA批準用于“此前使用過克里唑替尼并產生了藥物抗性的患者”，臨床數據也顯示出該藥物的有效性。

　　此外，血管生成抑制因子的應用，也成為肺癌治療的新方向。通過切斷供給腫瘤生長的血管形成路徑，來抑制腫瘤生長。2006年，FDA批準貝伐單抗與化療聯合治療非小細胞肺癌，數據顯示，接受此項治療方案后，病人的總存活時間比單獨使用化療有顯著延長。

　　在未來，革命性的技術是通過納米技術支撐的納米藥物，它通過納米載體將抗癌分子傳遞到癌癥區域，這樣能使藥物的效果更多地作用于腫瘤區域而非正常器官，減少副作用。2012年，一項研究顯示，納米形式的紫杉醇要比傳統的化療形式更能使患者受益，因此也得以通過FDA的審批。

　　腦癌

　　不懈研究終將帶來曙光

　　美國癌癥協會估計，今年將有超過14000人死于腦癌和脊柱癌，而新增患病人數將達24000人。癌細胞可以起源于腦部組織，也可以是由其他部位轉移至中央神經系統。起源于腦部組織的稱為原發性腦瘤（Primary brain tumor），它既可以是惡性的也可以是良性的，但兩種形式都足以威脅生命。

　　良性腦癌通常不是擴散性，不會轉移至周遭的腦組織，但隨著它的生長，其對普通腦組織卻也具有著強大的破壞力。而在眾多惡性原發腦瘤中，多形性成膠質細胞瘤（GBM）是成人中最常見也最具侵略性的腫瘤，如果被診斷為多形性成膠質細胞瘤，一般只剩下14.6個月的壽命，且其五年存活率更是少于10%。

　　腦是人體最復雜的器官，而腦癌也極其難以治療，甚至我們連腦癌的成因也知之甚少。同時，由于血腦屏障的存在，許多化學物質、藥物都無法進入腦部，也加大了其治療難度(見圖3)。

　　在治療上，根據腦部腫瘤發生的區域、大小、種類、病人年齡以及其他因素，腦癌的治療方案也不盡相同。一般來說，腦癌治療方案的第一步是外科手術，之后便是持續的放療和化療。但對包括多形性成膠質細胞瘤在內的某些腫瘤，這些治療的效果有限，多數只能緩解癥狀和延緩腫瘤生長。

　　近年來，由于靶向療法的發展，研究人員開始嘗試腦癌治療的新方案：腫瘤的生長和擴散都需要血液供給營養，血管生長抑制因子能減緩給及腫瘤血液的血管生長，并防止其周圍新的血管形成，FDA2009年批準用于治療多形性成膠質細胞瘤的貝伐單抗就是利用此機制研發而成。貝伐單抗通過與化療聯合，能夠使腫瘤停止生長。此外，由于血管抑制因子具有巨大的潛力，也被用于更多類型癌癥術后的輔助治療。

　　與此同時，一種名為依維莫司的藥物也在2010年獲批，用于治療室管膜下巨型星形細胞瘤（subependymal giant cell astrocytoma），這是一種生長緩慢的腫瘤。依維莫司鎖定一種名為mTOR的蛋白來起效，因為mTOR與細胞生長和分裂有關。跟貝伐單抗一樣，依維莫司也能使腫瘤延緩生長，甚至收縮，但其是否能夠增加患者存活率，仍不明確。

　　未來，基因圖譜、納米技術、免疫疫苗等技術的發展使治愈這些絕癥成為可能，我們所要做的，只是堅持不懈，不被失敗打倒。