抗生素治感染，治出「腹瀉」，真相是？

　　近年來, 隨著抗生素的廣泛應用, 抗生素相關性腹瀉(antibiotic-associateddiarrhea, AAD)呈逐年升高的趨勢。AAD是指伴隨抗生素使用而發生的無法用其他原因解釋的腹瀉。幾乎所有抗生素均可引起腹瀉, 包括青霉素類、氨芐西林類、氯霉素類、克林霉素類和先鋒霉素類等。目前臨床上AAD的發生常與應用廣譜抗生素如頭孢菌素類、喹喏酮類和亞胺培南類等有關。

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　　引發機制

　　抗生素相關腹瀉的發病機制復雜，按是否由特定的病原菌引起，可分為非感染性腹瀉和感染性腹瀉。

　　非感染性腹瀉

　　非感染性腹瀉大多病原菌不確定，腹瀉癥狀一般不重，可能與抗菌藥物毒副作用影響腸道功能和腸道微生態環境破壞間接影響腸道吸收功能相關。鑒別這種非感染形式的抗生素相關性腹瀉可能很困難，禁食后癥狀停止是滲透性腹瀉的顯著特點。發熱和白細胞增多傾向為難辨梭菌或其他感染性病因。

　　感染性腹瀉

　　感染性腹瀉是由于臨床大量、廣泛使用抗菌藥物所致的腸道正常菌群平衡紊亂，腸道機會菌大量增加，最終導致腸道菌群移位以及腸道內源性和外源性感染（二重感染）。二重感染的病原菌可以是腸道內的一些條件致病菌，也可以是一些特殊的病原菌。過去，金黃色葡萄球菌是抗生素相關性假膜性結腸炎的重要原因。目前，難辨梭菌是抗生素相關腹瀉的主要病原體，幾乎所有假膜性腸炎均由難辨梭菌引起。其他潛在的病原體包括產酸克雷伯氏菌、產氣莢膜梭菌、假絲酵母菌和沙門菌屬。

　　診斷

　　AAD 一般發生在使用抗菌藥物的2 個月內或住院72 h后，但艱難梭菌引起的腹瀉常在抗菌藥物停藥后才發生，因此AAD 的診斷要依靠抗菌藥物應用史、臨床典型癥狀及實驗室檢測。

　　臨床表現

　　按照病情的嚴重程度AAD可分為單純性腹瀉、結腸炎和偽膜性結腸炎（PMC）。單純性腹瀉最多見，其臨床表現較輕，一般在抗生素應用4 ～ 10 d后出現，表現為頻繁解不成形便或水樣便，腹瀉次數3 ～ 5 次/d，部分嚴重者超過10次/d，無其他并發癥，病程呈自限性，停用抗生素后癥狀多緩解；結腸炎癥狀則較嚴重。

　　PMC最為嚴重，表現為水樣瀉(90% ～ 95%)，糞水中可見漂浮的假膜，腹部絞痛(80% ～ 90%)，發熱(80%), 白細胞增高(80%)，偶伴嘔吐，可導致低蛋白血癥、水腫、循環容量不足和電解質紊亂，嚴重者可并發中毒性巨結腸、穿孔甚至死亡。

　　實驗室檢測

　　便常規及生化檢查可早期提示抗生素相關腹瀉的發生，但輕中度患者基本正常，僅少數重癥、爆發型患者可有外周血白細胞增多，往往大于（10～20）×10^9/L，甚至高達40×10^9/L或更高，以中性粒細胞增多為主；便常規檢查可見有白細胞，偶見肉眼血便；假膜性腸炎患者糞便中可見斑塊條索狀假膜。

　　糞便涂片在診斷非感染性抗生素相關腹瀉方面意義重大。腸道菌群平衡穩定時，涂片顯示G+桿菌（主要是雙歧桿菌）占絕對優勢。

　　腸道菌群失調分為3度。

　　I度腸道菌群失調，細菌總數處于正常低值，G+桿菌比例略有降低，G-桿菌和G+球菌略顯增多；

　　II度菌群失調，腸道細菌總數明顯減少，G+桿菌顯著降低，G-桿菌、G+球菌顯著增多，甚至可見到少量酵母樣菌；

　　III度菌群失調，腸道細菌總數極度減少，G+桿菌和G-桿菌幾乎呈消失狀態，而G+球菌、酵母樣菌大量增多，甚至出現較多的芽胞樣桿菌。

　　I度、II度菌群失調是腸道細菌量的改變，而III度菌群失調是腸道菌群質的改變。

　　難辨梭菌感染

　　在腸道菌群紊亂的基礎上發生嚴重二重感染的抗生素相關腹瀉，腹瀉比較嚴重，多有結腸炎，甚至同時伴有全身癥狀，要特別注意檢查致病菌。難辨梭菌是引起抗生素相關腹瀉最常見的致病菌，因此實驗室病原體檢測的重點是難辨梭菌。

　　診斷難辨梭菌感染要求存在中至重度腹瀉或腸梗阻并滿足以下任一條件：

　　1.糞便檢測難辨梭菌毒素或產毒性難辨梭菌結果陽性；

　　2.內鏡下或組織檢查結果顯示假膜性結腸炎。

　　難辨梭菌相關性腹瀉伴結腸炎可表現為一日多達10或15次的水樣瀉伴下腹痛和絞痛，低熱，以及白細胞增多。這些癥狀一般發生在給予抗生素的情況下，可能在抗生素治療期間或停用抗生素后5～10日開始出現。罕見情況下，遲至停用抗生素治療后10周才出現癥狀。乙狀結腸鏡或結腸鏡檢查可能會有一系列的發現，從片狀輕度黏膜紅斑及黏膜脆性增加到嚴重假膜性結腸炎均可出現。

　　在以下情況下，結腸鏡檢查或乙狀結腸鏡檢查和活檢(在診斷不確定時)有助于難辨梭菌的診斷：

　　1.臨床高度懷疑難辨梭菌感染，但實驗室檢測為陰性；

　　2.需要在實驗室出結果前迅速診斷難辨梭菌感染；

　　3.抗生素治療難辨梭菌感染無效；表現為非典型癥狀：

　　4.腸梗阻或極輕微腹瀉。

　　AAD的治療

　　1. 停止或更換抗生素治療：輕癥AAD患者可中斷或換用其他抗生素。如因原發病感染不能停用者, 應盡量選用對腸道菌群影響較小的抗生素。

　　2. 應用止瀉劑：感染性AAD應慎用或禁用抑制胃腸道蠕動的止瀉劑。應用止瀉劑影響AAD臨床癥狀，可影響腸腔內病原體及毒素排出，導致AAD臨床癥狀加重。如臨床必須應用止瀉劑，須同時聯用抗生素治療。

　　3. 針對性抗生素治療：在病原學明確的AAD病例中應當使用針對性抗生素。如疑診或確診為難辨梭狀芽胞桿菌性結腸炎可用萬古霉素、甲硝唑等抗生素治療，具體為：輕、中度艱難梭菌AAD可腸道內應用甲硝唑(500mg，每日3次，療程10d)；重度艱難梭菌AAD或對甲硝唑治療反應較差的病人可腸道內應用萬古霉素(125mg，每日4次，療程10d)。

　　美國感染學會、美國胃腸病學會和美國醫院流行病學會推薦首選甲硝唑治療，因萬古霉素可減少患者腹瀉次數(<3次/d), 縮短腹瀉時間,但存在價格偏高及發生耐萬古霉素性腸球菌等問題，且在艱難梭菌相關性腹瀉的治療中，由于萬古霉素等廣譜抗菌藥物的廣泛使用導致腸道菌群失調，已出現耐萬古霉素腸球菌，目前用于艱難梭菌相關性腹瀉的新藥卡達唑胺已進入Ⅲ期臨床試驗階段。

　　另一新藥非達米星于2011年批準用于難辨梭狀芽孢桿菌相關性腹瀉治療，由多國進行的一項雙盲、非劣效性、隨機對照實驗表明非達米星是難辨梭狀芽孢桿菌相關性腹瀉的一種可選治療，療效及安全性均類似于萬古霉素。對于金黃色葡萄球菌(或MRSA)AAD可腸內應用萬古霉素，念珠菌AAD可選用抗真菌藥物。假絲酵母菌性腸炎可用制霉菌素、氯康唑治療。

　　4. 腸道菌群調節治療。腸道內正常菌群被破壞導致腸道代謝功能及抗病原菌能力下降，故恢復腸道內環境是AAD的重要治療措施。在歐洲已廣泛應用微生態制劑預防和治療AAD。

　　微生態制劑的作用機制為：重建腸道內正常菌群，恢復其天然屏障功能；免疫調節作用；抑制病原菌生長；調節腸道消化酶與腸道神經系統等。臨床試驗已證實，布拉迪酵母菌、鼠李糖乳桿菌、干酪乳桿菌等可用于治療AAD。對于多次復發的艱難梭菌腹瀉可選用健康人糞便移植重建腸道微生態。

　　其他措施還有：外科治療合并中毒性巨結腸及腸道穿孔等急腹癥的情況須早期進行外科干預，如全結腸切除、回腸造口等。支持治療包括對癥補液、糾正水電解質紊亂及酸堿失衡、多器官功能支持等。

　　預防措施

　　1. 限制濫用和過度使用抗生素

　　2. 微生態制劑可預防AAD