廣州生物院推出新型高效體細胞重編程技術

　　近日，中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院研究員裴端卿領銜的科研團隊報道了一種利用7因子代替傳統的4因子(OKSM)，組成新型高效重編程的方法，此方法就好比移動通訊信號由“4G”升級為“5G”，為再生醫學和誘導多能干細胞的機制研究提供高質量細胞來源及嶄新的細胞模型。相關研究于北京時間6月18日在線發表在《細胞—報告》上。

　　自2006年，山中伸彌報道四個轉錄因子Oct4/Sox2/Klf4/c-Myc可將體細胞重編程為多能干細胞以來，此項技術因創造性地避開免疫排斥和倫理爭議問題而備受關注，開創了細胞生物學的新篇章。近年來研究表明誘導多能干細胞在細胞治療、組織器官修復、疾病模型、藥物篩選、精準醫療等領域都有廣闊的應用前景。為了解開細胞“變身”的秘密和推進臨床應用，科學家開發出不同的重編程體系，雖然效率或速度有所提升，但是誘導過程中細胞出現嚴重的遺傳或表觀遺傳異常，這些異常降低了細胞質量。同時現有的技術也無法在誘導效率、速度和iPSC質量上做到統一，因此限制了它們在臨床上的應用。

　　理解重編程是怎么發生的有助于其臨床應用。如果說體細胞重編程的研究是解讀生命的程序，那么這種程序是如何編寫的？同一個體中，體細胞和干細胞擁有完全相同的遺傳物質，為何命運如此不同？原來真核細胞將基因組DNA與組蛋白進行不同層次的折疊組裝成染色質，染色質的關閉或開放狀態與細胞命運決定相關的精密信息的讀取密切相關。研究團隊發現，體細胞重編程過程中染色質狀態變化遵循一定的規律。理論上，找到正確改變染色質結構，改變基因表達的轉錄因子或表觀修飾因子即可將體細胞重編程為iPS細胞。

　　正是遵循重編程過程中染色質動態變化規律，從開和關的角度出發，結合基因表達譜分析，裴端卿領銜的科研團隊開發出由7個因子(7F)組成的新型高效重編程因子混合劑，可快速將小鼠成纖維細胞重編程為iPS細胞。此混合劑由5個轉錄因子Sall4、Esrrb、Nanog、Glsi1、Jdp2以及兩個表觀修飾因子Kdm2b和Mkk6組成；利用此體系，可將傳統OKSM重編程效率從小于0.1%提高到10%左右；在速率上，只需要重編程4天，即可獲得能夠生出嵌合小鼠以及生殖系傳遞小鼠的iPS細胞。如果把重編程過程比作是信息通訊，7F的誕生無疑是將原有的“4G”推向了“5G”快速通道。與Yamanaka因子不同，7F選擇特異的“通道”將體細胞推向iPSC終點，在此過程中，重編程因子之間相互配合，調控相應位點開放和關閉。

　　此研究揭示了遵循染色質動態變化規律而設計的重編程因子組合在決定iPSCs的特性上扮演重要角色，它有利于快速獲得高質量iPSCs，為進一步揭示重編程機制提供更多選擇。同時，短期快速獲得高質量iPSCs可以縮短細胞治療過程，加速推進干細胞與再生醫學走向臨床。此外，這種因子的篩選理念可幫助科學家針對性地設計轉錄因子組合用于改變染色質結構，結合小分子化合物，更易操控細胞命運決定。

　　該論文共同通訊作者為裴端卿、劉晶。廣州生物院博士王波、博士研究生吳琳琳、博士李東偉為論文的共同第一作者。研究工作得到國家重點研發項目、中科院、國家自然科學基金、廣東省和廣州市的經費支持。

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7因子誘導體細胞重編程示意圖