年終盤點：2018年Lancet雜志重磅級突破性研究成果

　　時光總是匆匆易逝，轉眼間2018年已經接近尾聲，迎接我們的將是嶄新的2019年，在即將過去的2018年里，世界頂級醫學期刊Lancet雜志的影響因子再創新高（2017年IF：53.254），那么在這一年里，Lancet雜志上又發表了哪些重磅級的研究成果呢？時至歲末，小編帶你一起去學習一下！

圖片來源：askhematologist.com

　　【1】PD-1/PD-L1免疫抑制劑或可誘發致死性并發癥

　　Javid J Moslehi，Joe-Elie Salem，Jeffrey A Sosman， et al. Increased reporting of fatal immune checkpoint inhibitor-associated myocarditis，The Lancet，March 10，2018，doi：10.1016/S0140-6736(18)30533-6

　　免疫檢查點抑制劑極大地改善了多種癌癥類型的臨床結果，并越來越多地用于早期疾病和其他療法，然而這可能導致患者高度免疫相關不良事件的發生。如今暴發性免疫檢查點抑制劑相關性心肌炎已經有相關機構報道，但這個新臨床病例的臨床特征，出現時機和預后尚不明確。

　　2018年3月，發表在Lanct雜志上的一篇研究報告中，研究人員使用VigiBase（世衛組織個人病例安全報告數據庫）明確了101例使用免疫檢查點抑制劑后出現嚴重心肌炎的病例。參與研究的患者年齡范圍廣泛，主要患黑色素瘤和肺癌，101名患者中有57%接受了抗PD-1單藥治療，而27%接受了抗PD-1或PD-L1加抗CTLA-4的聯合治療，在這101例病例中，患者最常見的癥狀為肌炎和重癥肌無力，在所有嚴重心肌炎的病例中，有46名患者最終發生了死亡。盡管確定使用抗PD1和抗PD-L1藥物的發生率是否不同仍然為時過早，但研究者在免疫檢查點抑制劑方案中觀察到了患者心肌炎的發生。

　　【2】罕見的SCN4A基因突變與嬰兒猝死綜合征相關聯

　　Roope Mannikko， Leonie Wong， David J Tester et al. Dysfunction of NaV1.4， a skeletal muscle voltage-gated sodium channel， in sudden infant death syndrome： a case-control study. The Lancet，28 March 2018，doi：10.1016/S0140-6736(18)30021-7

　　2018年3月，發表在Lanct雜志上的一篇研究報告中，來自美國加州大學洛杉磯分校等機構的科學家通過研究發現，嬰兒猝死綜合征(SIDS)與編碼鈉離子通道NaV1.4的基因（即SCN4A）發生的罕見突變相關聯。在美國，SIDS每年導致高達2400名嬰兒死亡，而且盡管一些行為（吸入香煙煙霧等）與更高的SIDS風險相關聯，但是大多數病例并沒有明顯合理的解釋。

　　在這項研究中，研究人員分析了278名死于SIDS的嬰兒和729名健康個體的DNA（這些人均為歐洲白種人血統），研究結果表明，4名SIDS嬰兒在編碼NaV1.4的基因SCN4A中發生罕見的突變，而沒有1名健康人攜帶這種突變。研究者指出，在這項研究中他們所獲得的證據是強有力的，至少證明了SCN4A的基因突變是SIDS病例的一個風險因素。

　　【3】中國有將近1億成年人飽受慢性阻塞性肺病的困擾

　　Prof Chen Wang， MD， Prof Jianying Xu， MD*， Prof Lan Yang， MD*，et al. Prevalence and risk factors of chronic obstructive pulmonary disease in China (the China Pulmonary Health [CPH] study)：a national cross-sectional study. The Lancet (2018) doi：10.1016/S0140-6736(18)30841-9

　　2018年4月，發表在Lancet雜志上的一篇研究報告中，來自中國的研究人員通過研究表示，如今慢性阻塞性肺病（COPD）在中國非常普遍，大約占我國成年人群比例的8.6%，也就是說，我國幾乎有1億人遭受著慢性肺病的困擾。COPD是一種炎性肺部疾病，其會造成阻塞的氣流進入肺部，是引發中國人群死亡的第三大主要原因，長期暴露于空氣的刺激物中容易誘發該病。

　　文章中，研究人員對超過50990名參與者進行肺部功能篩查，研究結果表明，COPD在中國的成年人群中流行率非常高，該病最大的可預防風險因素包括吸煙和空氣污染，相比女性（5.4%）而言，男性人群中COPD的流行率更高（11.9%）；COPD的流行率會隨著年齡增加而增加，20-39歲年齡組人群的流行率為2.1%，而40歲及以上人群中該病的流行率就能達到13.7%，相比市區（7.4%）人群而言，居住在農村郊區的人群該病的流行率更高（9.6%），同時在非吸煙人群中研究者還發現了相同的趨勢。研究人員推測，那些從不吸煙的人群患上COPD或許是其它風險因素或空氣污染物暴露所致，比如空氣污染、兒童慢性咳嗽、呼吸道疾病史、體重低和教育程度低等。

　　最后，研究人員呼吁國家應該采取新型的公共健康策略來抑制人群中COPD的發生和流行，包括禁煙計劃、嚴格控制環境污染物的排放等，同時還應該利用肺功能測試手段對高風險個體進行COPD的篩查。

　　【4】新型HIV候選疫苗可誘導機體產生強效的免疫反應

　　Dan H Barouch， Frank L Tomaka， Frank Wegmann et al. Evaluation of a mosaic HIV-1 vaccine in a multicentre， randomised， double-blind， placebo-controlled， phase 1/2a clinical trial (APPROACH) and in rhesus monkeys (NHP 13-19). The Lancet， 06 July 2018， doi：10.1016/S0140-6736(18)31364-3

　　2018年7月，發表在Lancet雜志上的一篇研究報告中，來自美國哈佛醫學院等機構的科學家們通過研究發現，一種實驗性HIV-1候選疫苗具有良好的耐受性，并且可在健康的成年人和恒河猴中產生可比較的強效免疫反應，同時這種候選疫苗還能夠讓猴子免受猿猴-人類免疫缺損病毒（SHIV）的感染。

　　基于前期涵蓋400名健康成年人的1/2a期臨床試驗的結果，目前研究人員正在非洲南部啟動一項2b期臨床試驗，旨在確定這種HIV-1候選疫苗在2600名有感染上HIV風險的女性中的安全性和有效性。研究者表示，這種由Ad26啟動疫苗和gp140增強HIV候選疫苗組成的鑲嵌疫苗在人體和猴子中誘導出在強度、動力學、表型和持久性上可比較的強效免疫反應，而且也會在猴子中提供67%的抗病毒攻擊作用。

　　此外，在一項平行的臨床前研究中，研究人員通過讓72只恒河猴接受一系列重復性的SHIV攻擊評估了這種相同的基于Ad26的鑲嵌疫苗方案的免疫原性和保護效力。 這種Ad26/ Ad26加gp140候選疫苗在人體中誘導出最大的免疫反應，而且也為猴子提供最好的保護，這導致三分之二的遭受六次SHIV攻擊的已接受疫苗接種的猴子完全免受SHIV感染。最后研究人員指出了一些局限性，包括恒河猴中的疫苗保護與人類臨床療效的相關性仍然是不清楚的。

　　【5】科學家解讀埃博拉病毒研究新進展

　　Yves Levy，Clifford Lane，Peter Piot， et al. Prevention of Ebola virus disease through vaccination： where we are in 2018. The Lancet，2018； DOI： 10.1016/S0140-6736(18)31710-0

　　如今科學家們盡管在埃博拉疫苗研究領域已經取得了很多令人驚喜的進展，但仍然有一些重要的問題沒有得到回答。2018年8月，刊登在Lancet雜志上的一篇文章中，科學家們對目前埃博拉病毒疫苗領域的研究及臨床試驗進行了總結分析，并提出了未來研究需要解決的問題。

　　文章中，研究者對四種埃博拉病毒實驗性疫苗進行了匯總分析（Ad26.ZEBOV， MVA-BN-Filo， chAd3-EBO-Z及GamEvac-Combi疫苗），研究者認為，目前需要更多的有關孕婦、兒童，以及免疫缺陷群體的相關研究數據，以及患有HIV老年人群體的研究數據。此外，研究者還需要更多的證據證明疫苗的保護效果以及需要大規模的臨床試驗探究其安全性和有效性。

　　當然了，社會科學方面的研究會為臨床實驗的設計提供幫助，而且需要研究不同類型的疫苗及接種策略對于未來可能出現的疫情的針對效果。

　　【6】來自18個國家超9萬人8年觀察性研究結果：全球人群鹽分攝入狀況堪憂！中國尤其嚴重！

　　Andrew Mente，Prof Martin O'Donnell，Sumathy Rangarajan， et al. Urinary sodium excretion， blood pressure， cardiovascular disease， and mortality： a community-level prospective epidemiological cohort study. The Lancet（2018） doi：10.1016/S0140-6736(18)31376-X

　　在大多數國家中人群鹽的攝入量已經超過了WHO指南中的限量，比如在中國等國家中，研究人員發現，高鈉飲食與多種機體健康風險直接相關。2018年8月，刊登在國際雜志Lancet上的一項研究報告中，來自麥克馬斯特大學的科學家通過研究就發現，個體只有每天攝入鹽分超過12.5克（不低于12.5克，大約兩勺半茶匙的量）才會增加高血壓和中風的風險。

　　研究者認為，我們更應該關注那些平均鈉攝入量高的社區和國家，即超過5克（相當于12.5克的鹽）的國家，比如中國，而且還應該思考一下如何將這些國家中人群的鹽分攝入水平降低到適度的范圍（7.5克—12.5克）。

　　這項研究中，研究人員對95767名個體進行了8年多的跟蹤調查，對參與者的尿液和血液樣本進行分析，并對其健康記錄進行了翻閱分析，在研究過程中，大約3700名個體發生了死亡，而且3543名個體出現了主要的心血管事件。研究結果表明，適度攝入鈉或會對機體心血管健康能帶來一定的益處，但當攝入量過高或過低時就會帶來潛在的損傷效應。目前并沒有已知的機制能夠解釋這些觀察性的研究結果，鈉是一種必要的營養物質，但人體對其需求量較低，即每天大約0.5克就足夠了，對于老年人而言應限制對鹽分的攝入。

　　【7】在10歲之前患上糖尿病會讓女性的平均壽命縮短18年

　　Araz Rawshani， Naveed Sattar， Stefan Franzén， et al. Excess mortality and cardiovascular disease in young adults with type 1 diabetes in relation to age at onset： a nationwide， register-based cohort study. The Lancet，2018；392 (10146)：477 DOI：10.1016/S0140-6736(18)31506-X

　　2018年8月，一項刊登在國際雜志Lancet上的研究報告中，來自哥德堡大學的科學家們通過研究發現，相比未患糖尿病的女性而言，在10歲之前就患上糖尿病的女性平均壽命會縮短18年，在相同的情況下，男性的壽命會縮短大約14年，而在26-30歲期間被診斷為糖尿病的患者，其壽命則會平均縮短10年。

　　這項研究中，研究人員對27195名1型糖尿病患者進行了平均長達10年的追蹤調查，同時以135178名未患糖尿病的一般人群作為對照進行研究；研究者指出，1型糖尿病與個體預期壽命縮短直接相關，直到目前為止他們并不清楚在糖尿病發生初期性別和年齡到底是如何影響個體的預期壽命以及患心血管疾病的風險。相比對照個體而言，個體在10歲之前患上糖尿病會使其患嚴重心血管疾病的風險高出30倍，而在26-30歲期間被診斷為糖尿病，則會使得相應的風險增加6倍。

　　最后研究者表示，從患者的角度來講，這項研究非常重要，目前我們有強有力的證據能夠表明，1型糖尿病患者的生存在很大程度上取決于病人發病的年齡、而其男性和女性的性別也會產生一定的影響。

　　【8】酒精是導致死亡與疾病的最重要因素

　　GBD 2016 Alcohol Collaborators. Alcohol use and burden for 195 countries and territories， 1990–2016： a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study. The Lancet. 2016.August 23，2018. DOI：10.1016/S0140-6736(18)31310-2

　　2018年8月，一項刊登在國際雜志Lancet上的研究報告中，來自華盛頓大學的科學家們通過對來自大約2800萬人的研究數據進行分析發現，酒精帶來的任何健康益處或許都會被其毒性作用所掩蓋，而且酒精是導致個體死亡與疾病發生最重要的因素。

　　據研究者估計，全球范圍內大約有24億人有飲酒習慣，而且男性飲酒者人數遠遠超過女性。在大多數情況下，酒精使用加劇了結核病等其他疾病的影響，或者被認為是道路傷害或自殘的主要因素。對于年齡在50歲及以上的老年人來說，酒精引發的死亡率并不是那么糟糕。而且酒精與特定類型的癌癥有關，占女性死亡的27.1%和男性的18.9%的比例。

　　最后研究者表示，酒精是一個巨大的全球性健康問題，低酒精攝入量對健康相關危害的微小減少被其它與健康相關的危害的風險增加所抵消。

　　【9】中國提升醫療質量每年可避免128萬人死亡

　　Margaret E Kruk，Anna D Gage，Naima T Joseph， et al. Mortality due to low-quality health systems in the universal health coverage era： a systematic analysis of amenable deaths in 137 countries. The Lancet. Sep 2018， doi：10.1016/S0140-6736(18)31668-4

　　2018年9月，一項刊登在國際雜志Lancet上的研究報告中，來自國外的研究人員通過對2016年全球疾病負擔相關數據進行分析發現，2016年高醫療質量服務的缺位會使得全球中低收入國家約860萬人死亡。而對于中國而言，2016年通過人群干預能有效避免近85萬人死亡，而且有128萬人的死亡可通過優化醫療質量來避免。

　　就全球來看，2016年中低收入國家死于記錄在案的61種原因的1930萬死亡人數中有1560萬是可避免的。這1560萬人中，有700萬人的死亡可通過公共衛生措施預防，860萬可通過優化醫療質量以避免，其中360萬是因為醫療資源匱乏，還有500萬是與醫療質量差相關，而這500萬人的死亡高出了全球HIV/AIDS死亡人數的5倍以及全球死于糖尿病人數的3倍。

　　在可避免死亡的人數中，因心血管病而死亡的人數最多，占總死亡人數的33%，其中84%與低醫療質量相關；其次是新生兒死亡和結核病。研究者指出，在做到全面健康服務的同時，必須同時要提高醫療質量。有質量的醫療服務才能真正改善人群健康狀況。

　　【10】多重耐藥性結核病治療新突破

　　Nafees Ahmad， Shama D Ahuja， Onno W Akkerman， et al. Treatment correlates of successful outcomes in pulmonary multidrug-resistant tuberculosis： an individual patient data meta-analysis' The Lancet (2018). doi：10.1016/S0140-6736(18)31644-1

　　每年大約有600，000例多重耐藥性結核病患者出現，240，000人因此死亡，結核病的診斷和治療仍然是人類面臨的一項重大挑戰，僅有四分之一的患者能被確診，甚至能被成功治療的患者人數更少。

　　2018年9月，一項刊登在國際雜志Lancet上的研究報告中，來自麥吉爾大學的科學家們對來自25個國家、50項研究中超過12，000名耐多藥結核病患者的數據進行綜合分析發現，新的結合病治療藥物，比如bedaquiline，利奈唑胺和后代氟喹諾酮類藥物能在疾病治療中取得了優異的結果。

　　目前世界衛生組織已經宣布符合多重耐藥性結核病方案的具有里程碑意義的變化，以及對注射劑完全口服的方案，并對本研究的結果作出了相應的回應。

　　【11】全球面臨精神疾病危機：3億抑郁癥，5千萬癡呆，6千萬躁郁癥

　　Helen Frankish， Niall Boyce， Richard Horton. Mental health for all：a global goal. The Lancet. (2018) doi：10.1016/S0140-6736(18)32271-2

　　據世界衛生組織估計，全球約有3億人抑郁癥患者，5000萬癡呆癥患者，2300萬精神分裂癥患者，6000萬躁郁癥患者，2018年10月，發表在Lancet上的一篇報告拉響了全球精神健康危機的警報。文章指出，全球日益嚴重的精神健康危機或會給公眾、社區及全球經濟帶來持久的危害。

　　該報告指出，全球精神健康問題凸顯，如果不能及時有效解決，從2010-2030年，精神健康問題將會給全球經濟造成高達16萬億美元的損失；其中經濟損失大部分是由于生產力下降，以及社會福利、教育和法治等方面開銷加大所致。而且許多國家不幸罹患抑郁癥、焦慮癥和精神分裂癥等的患者經常會遭遇到人權遭受嚴重侵犯的情況，比如被強制戴鐐銬、虐待和監禁等。

　　這項研究報告還建議大規模轉向精神病患者的社區護理，采取心理社會療法，比如由專業醫護人員、社區衛生工作者、同齡人、教師和牧師提供的談話治療等。

　　【12】中國人平均預期壽命將超過美國

　　Nicholas Steel，John A Ford，John N Newton， et al. Changes in health in the countries of the UK and 150 English Local Authority areas 1990–2016： a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016.The Lancet. October 24，2018 doi：10.1016/S0140-6736(18)32207-4

　　2018年10月，發表在Lancet上的一篇研究報告指出，2040年中國人的平均預期壽命將首次超過美國，從2016年的76.3歲增至81.9歲，成為全球平均預期壽命超過80歲的59個國家之一，全球排名將從第68位升至第38位。總體而言，到2040年全球男性和女性的預期壽命相比2016年會增加4.4歲，分別達到74.3歲和79.7歲；而美國人平均預期壽命相比2016年僅增長1.1歲，為79.8歲，全球排名將從第43位跌落至第64位，在所有發達國家中排名跌幅最大。

　　此外，多個發達國家或地區的預期壽命排名都將出現下滑。加拿大將從第17位降至第28位，挪威將從第12位降至第20位，比利時將從第21位降至第28位，荷蘭將從第15位降至第21位，我國臺灣地區也將從第35位降至42位，目前位居第四位的西班牙將取代長期占據長壽國家排行榜首位的日本。2040年，西班牙人的平均壽命將達到85.8歲；日本人為85.7歲，降至第二位；新加坡人為85.4歲，保持第三位。

　　研究人員指出，引起人群過早死亡的原因已經從傳染性疾病向慢性病加速轉變。2016年，慢性病在全球前十大早死原因中占3個，截至2040年將會占到7個，包括缺血性心臟病、卒中、慢性阻塞性肺疾病、慢性腎臟病、阿爾茨海默病、糖尿病和肺癌。

　　最后研究者表示，影響人群預期壽命的前5個危險因素均與生活方式相關，這些因素包括高血壓、高體質指數、高血糖、飲酒和吸煙，而排在第6位的是空氣污染，每年這一因素僅在中國就會造成上百萬人死亡。

　　【13】對于中等心血管疾病風險的患者而言 服用阿司匹林或并無益處

　　Gaziano JM， Brotons C， Coppolecchia R， et al.Use of aspirin to reduce risk of initial vascular events in patients at moderate risk of cardiovascular disease (ARRIVE)： a randomised， double-blind，placebo-controlled trial. The Lancet. 2018 ；392(10152)：1036-1046.doi：10.1016/S0140-6736(18)31924-X.

　　如今阿司匹林用于心血管事件一級預防在科學界仍存在一定爭議。2018年11月，發表在Lancet雜志上的一篇研究報告中，研究人員進行了一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗，分析了使用阿司匹林降低中等心血管疾病風險患者初始心血管事件上的風險效果。

　　文章中，研究人員對55歲及以上的男性或60歲及以上的女性進行研究，他們將患者按照1：1的比例隨機分配，并給予參與者每天一次腸溶阿司匹林片（100mg）或安慰劑片劑進行治療，患者首要療效的終點為至首次發生心血管死亡、心肌梗死、不穩定型心絞痛、卒中或短暫性腦缺血發作的復合結局的時間。研究結果表明，阿司匹林在具有中等風險患者的一級預防中的作用或許并不明確，而有關阿司匹林作用的結果與既往發表的低風險一級預防研究中所觀察到的一致。

　　【14】度魯特韋聯合拉米夫定可作為HIV感染者的首要治療方案

　　Pedro Cahn，Juan Sierra Madero，Jose Ramon Arribas， et al. Dolutegravir plus lamivudine versus dolutegravir plus tenofovir disoproxil fumarate and emtricitabine in antiretroviral-naive adults with HIV-1 infection (GEMINI-1 and GEMINI-2)： week 48 results from two multicentre， double-blind， randomised， non-inferiority， phase 3 trials. The Lancet. November 09，2018. doi：10.1016/S0140-6736(18)32462-0

　　2018年11月，發表在Lancet雜志上的一篇研究報告中，研究人員對兩種藥物方案和三種藥物方案在治療HIV-1感染的安全性和療效進行了對比研究。

　　研究人員在21個國家的192個中心進行了兩項相同設計的、多中心的、雙盲隨機非劣效性的3期試驗：GEMINI-1和GEMINI-2。招募的研究對象為年滿18歲未進行過ART治療的HIV-1感染者，文章中，研究人員將受試者按1：1隨機分至兩藥組（度魯特韋50mg+拉米夫定300mg，1/日）或三藥組（度魯特韋50mg+延胡索酸300mg+恩曲他濱200mg，1/日），受試者藥物均為口服，治療的主要結點是48周時機體中HIV-1 RNA少于50拷貝/ml的受試者比例。

　　在GEMINI-1試驗48周時，接受兩藥治療的356位受試者中有320位（90%）、接受三藥治療的358位受試者中有332位（93%）的血漿中HIV-1 RNA小于50拷貝/ml；在GEMINI-2試驗中，兩藥組360位受試者中有335位（93%）、三藥組359位中有337位（94%）的血漿HIV-1 RNA小于50拷貝/ml，此外，三藥組藥物給受試者帶來的相關副作用事件要多于兩藥組受試者。

　　最后研究者表示，相比指南推薦的三藥物方案而言，度魯特韋和拉米夫定聯合療法或能作為HIV-1感染者的初始治療方案。

　　【15】阿司匹林與魚油“搭配”或可減少結直腸癌發病風險

　　Mark A Hull， Kirsty Sprange，Trish Hepburn， et al. Eicosapentaenoic acid and aspirin， alone and in combination， for the prevention of colorectal adenomas (seAFOod Polyp Prevention trial)： a multicentre， randomised， double-blind， placebo-controlled， 2×2 factorial trial. The Lancet，2018，November 19，doi：10.1016/S0140-6736(18)31775-6\

　　除了最初的鎮痛消炎作用之外，如今關于“神藥”阿司匹林的相關研究報道很多，該藥物還被證實在抗血栓、抗癌等多方面發揮著積極的作用。2018年11月，一項發表在Lancet雜志上的研究報告中，來自英國的科學家們通過研究發現，阿司匹林和EPA可以減少結直腸癌高風險人群腸道中特定癌前息肉的數量。EPA，即二十碳五烯酸，其屬于omega-3（一類多元不飽和脂肪酸），是魚油的主要成分。

　　文章中，研究人員從英國53家醫院中招募了700多名患者進行研究，這些患者在接受腸癌篩查程序的結腸鏡檢查后都被確定為腸癌高風險人群。研究者將受試者隨機分成4組，分別每天服用：300mg阿司匹林片劑；2g EPA；阿司匹林+EPA；安慰劑。一年后，雖然4組受試者確診結直腸癌的比例沒有差異，但是科學家們依然發現了積極的變化，首先，相比于服用安慰劑的人，服用阿司匹林的一組患者的腸道腺瘤的數量減少了22%，包括大腸的右側區域（距離結腸最遠，是結腸鏡檢查最難監測的區域）；其次，相比于服用安慰劑的人，服用EPA的患者的腺瘤數量減少了9%；雖然這一差異并沒有統計學意義，但是這一受益在腸道左側區域非常顯著，腺瘤數量減少了25%；

　　相關試驗在一定程度上證明了阿司匹林和純化omega-3的預防效果；研究者認為，臨床醫生可以考慮這一藥物組合對于腸癌風險較高的患者的意義，即阿司匹林與EPA聯合使用可能是一種預防腸道息肉的精準化療法。當然了，這項研究并未給出明確的結論，后期研究人員還需要進行深入研究來證實阿司匹林和EPA聯合在治療預防息肉上的作用效果。