對抗耐藥結核病，南開團隊找到“新武器”

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結核病由細菌性病原體結核分枝桿菌（Mtb）感染引起，每年造成千萬人感染，百萬人死亡，是包括我國在內的全球重點防控的慢性傳染病。抗結核新靶標的發現和功能機制研究是抗結核藥物開發的關鍵。

在抗結核靶標通路選擇策略上，靶向細胞壁通路的藥物被同時用于治療敏感結核病和耐藥結核病，是國際公認的抗結核最有效的策略，因此細胞壁通路關鍵酶也是國際上競相追逐的研究熱點。

Rv3806c作為一種參與細胞壁前體生產的膜蛋白磷酸核糖基轉移酶(PRTase)，被認為是極具潛力的抗結核新靶標，其功能機制研究有望為解決日益嚴重的耐藥結核提供新思路。

在世界防治結核病日到來之際，中國科學院院士、南開大學教授饒子和團隊/上海科技大學助理教授張璐團隊首次揭示了Rv3806c的冷凍電鏡三維結構。

該成果分別解析了Rv3806c與其受體底物和供體底物結合復合物的精細三維結構，揭示了該蛋白在細菌質膜上催化磷酸核糖轉移的分子機制，為研究Rv3806c作為新靶點的靶向性藥物研發提供了重要的理論基礎。相關研究成果近日在國際微生物領域權威期刊《自然—微生物學》發表。

Rv3806c功能和整體結構 南開大學供圖

Rv3806c的詳細復合物結構與功能 南開大學供圖

該工作還通過結構和功能研究，解釋了臨床在Rv3806c上突變造成乙胺丁醇耐藥的機制，表明位于三聚體界面的磷脂結合位點通過一種可能的變構調節機制影響三聚體的PRTase，從而介導臨床乙胺丁醇耐藥。

“此項工作是我們三所大學聯合攻關團隊聚焦抗結核細胞壁合成全新靶點的又一項重要成果，為系統性理解Mtb獨特復雜的細胞壁組裝的分子機制和靶向細胞壁的抗結核新藥發現提供了結構基礎。”張璐說。