除凋亡外，細胞中還存在多種類型的PCDs，包括細胞凋亡、壞死和自噬。其中，paraptosis是最近發現的PCD類型，它是由細胞中過量的鈣流入導致細胞死亡引起的。
癌細胞經常對誘導凋亡的藥物和其他類型的PCD產生耐藥性。在這種情況下，誘導不依賴caspases的凋亡可能是一種很有前途的抗癌治療方法。因此，開發能夠誘導癌細胞凋亡的化合物至關重要。
為此，東京科學大學的一組研究人員，由Shin Aoki教授領導，與Kohei Yamaguchi先生和Kenta Yokoi博士合作，進行了一項研究，以開發具有凋亡誘導潛能的新型復合肽雜交體。這項研究發表在《Bioconjugate Chemistry》雜志。
“之前，我們合成了一種銥復合物-肽混合化合物，并觀察到它誘導癌細胞死亡，這與凋亡不同。由于該化合物不同于其他誘導細胞凋亡的化合物，我們希望了解其誘導細胞凋亡的機制。我們現在的目標是在與公眾分享這一關鍵信息之前，合成新的化合物，并闡明它們如何誘導細胞的凋亡。”在討論團隊進行這項研究的動機時，Aoki教授解釋道。
新合成的化合物由三聯烯核（芳香烴）和兩個或三個陽離子肽組成，陽離子肽由氨基酸賴氨酸和甘氨酸（表示為KKKGG）通過C8烷基連接鏈在三聯烯單元的不同位置制成。因此，產生了三種三聯烯核心雜交（TPH），syn-6和anti-6。
研究小組隨后對Jurkat細胞(研究中使用的一種永生的人類淋巴細胞)進行了實驗，以了解這些細胞在接受syn-6和anti-6治療時發生的PCD類型。他們發現，羰基氰化物間氯苯酰腙(CCCP)是一種解偶聯試劑，也是線粒體鈣攝取的抑制劑，RuRed是一種線粒體鈣通道的抑制劑，2-氨基乙氧基二苯硼酸鹽(2-APB)是D-肌醇-1,4,5-三磷酸受體的抑制劑，可以抑制這些細胞的死亡。然而，其他類型的PCDs抑制劑不能抑制細胞死亡。
因此，他們排除了自噬、壞死和凋亡，證實了在Jurkat細胞中，syn-6和anti-6誘導的凋亡是PCD的主要途徑。
“研究表明，TPHs-syn-6和anti-6誘導過量的鈣從內質網轉移到線粒體，導致線粒體膜電位的喪失。這些現象很可能與內質網與線粒體融合密切相關，隨后細胞質空泡化，導致細胞死亡，”Aoki教授說，當被問及為什么選擇這兩個TPHs進行研究時。TPHs-syn-6和anti-6比其他TPHs更具親水性，這也可能是其高凋亡誘導抗癌潛力的原因。
細胞凋亡是一種程序性細胞死亡(PCD)，是多細胞生物清除多余細胞的生物學過程。在大多數細胞中，某些被稱為“半胱天冬酶”的蛋白質會觸發細胞凋亡。這一過程對癌癥的治療尤為重要，因為誘導癌細胞死亡有助于消除癌細胞。
通過額外的成像實驗，該團隊檢測到經syn-6和anti-6處理的Jurkat細胞中存在細胞質空泡化、線粒體鈣濃度升高和內質網降解。
基于之前的研究結果，該團隊假設在Jurkat細胞中，內質網和線粒體的緊密接觸可能促進線粒體中鈣的流入。正如所料，他們發現內質網和線粒體膜相互連接，促進鈣的直接轉移。
這些發現證實，經syn-6和anti-6處理的Jurkat細胞由于凋亡而經歷了程序性細胞死亡。它們還為設計可用作癌癥和其他疾病治療劑的化合物提供了重要信息。
希望這些有希望的發現有助于開發針對不斷進化的癌細胞的有效治療方法。