討論
２１－ＯＨＤ是ＣＡＨ中最常見的類型，超過９０％的ＣＡＨ是由于ＣＹＰ２１Ａ２基因突變造成的，該基因位于６號染色體短臂，編碼腎上腺類固醇２１羥化酶（Ｐ４５０ｃ２１）；Ｐ４５０ｃ２１是腎上腺微粒體酶，在鹽皮質激素和糖皮質激素的生物合成路徑中以孕酮或１７α－羥孕酮為底物進行２１－羥化，Ｐ４５０ｃ２１在束狀帶表達的主要調節因子是ＡＣＴＨ［２］。因基因突變導致２ｌ－羥化酶的水平降低或催化活性受損，從而出現患者體內皮質醇不足（１７α－羥孕酮不能轉化為１１－脫氧皮質醇）和醛固酮不足（孕酮不能轉化為脫氧皮質酮）；另一方面，皮質醇對下丘腦－促皮質激素軸負反饋缺乏導致ＡＣＴＨ升高，引起腎上腺來源雄激素的累積［２］。以上兩方面為２１－ＯＨＤ引起臨床癥狀和體征的主要機理。此外，２１－羥化酶催化前階段的中間代謝產物如孕酮、１７－羥孕酮等合成增多并堆積［６］。臨床上將２１－ＯＨＤ分為失鹽型、單純男性化型和非經典型，其中前兩者并稱經典型２１－ＯＨＤ［７］。既往認為經典型２１－ＯＨＤ患者，尤其是失鹽型患者生育率低下。但也有學者認為這類人群生育力低下主要是由于這類患者無妊娠意愿。在一項針對１０６名經典型２１－ＯＨＤ患者的研究顯示，８１名失鹽型２１－ＯＨＤ患者，只有９例尋求妊娠，其中８人最終妊娠，６人自然妊娠；單純男性化型患者尋求生育的比例稍高（１６／２５，６４％），其中１３人妊娠（１０人自然妊娠，１例ＨＭＧ誘導排卵妊娠，１例克羅米芬誘導排卵妊娠，１例贈卵妊娠）。如分別計算失鹽型和單純男性化型患者總的妊娠率僅為１１％和５２％，但如果計算有妊娠意愿者的妊娠率則高達８８．９％和９２．９％，與正常人群（９５％）差別不大［８］。但是，值得注意的是該研究人群與我國患者的文化背景差別較大，不能簡單套用。但同一研究中也表明２１－ＯＨＤ患者活產率明顯低于普通人群［８］。本例患者為失鹽型２１－ＯＨＤ，是臨床上妊娠率及活產率最低的一種類型。失鹽型患者的腎上腺球狀帶的２１－羥基化孕酮不足，可能導致腎上腺皮質孕酮分泌進一步增加，導致卵泡期孕酮水平升高。卵泡期孕激素水平過高對ＧｎＲＨ的脈沖頻率、輸卵管的活動、子宮內膜的容受性以及胚胎著床等均可產生不良的影響［７］。有研究表明，在ＡＲＴ過程中，當孕激素超過４．７７ｎｍｏｌ／Ｌ，妊娠率顯著降低［９］。因此，對于２１－ＯＨＤ患者在ＡＲＴ期間，關注的重點之一即為如何控制患者體內孕激素水平；此外，應努力使雄激素水平降至正常范圍，以此改善ＡＲＴ結局［１１］。在孕激素監測方面，化學發光法因其靈敏度高、無放射性及致畸物質、對環境無污染等而成為目前的主流檢測方法。但是結合本例患者，化學發光法檢測孕酮的方法可能產生檢測值偏高的情況。既往也有研究表明在藥物替代足夠甚至過度的２１－ＯＨＤ患者里也可以發生卵泡期孕酮水平升高［１２］，其原因究竟是檢測方法造成的偏差還是患者體內實際孕酮水平偏高目前還沒有定論。一般認為，質譜法為在血漿中直接測定激素水平，是甾體量化測定的金標準［１３］。但由于質譜法相關技術的復雜性和費用昂貴，這種方法未能被廣泛使用。因此，在臨床工作中如遇到藥物替代足夠的ＣＡＨ患者反復卵泡期孕酮升高，不能武斷患者的內膜狀況一定不適合移植，必要時應結合內膜活檢病理以了解升高的孕酮是否實際作用于內膜使之產生分泌期改變。如孕酮水平與病理或與ＣＡＨ替代情況之間出現矛盾，應多一種思路，必要時采用多種試劑或質譜法監測孕酮變化。目前２１－ＯＨＤ的主要治療措施為皮質激素替代療法。皮質激素可抑制ＡＣＴＨ的釋放，阻止雄激素過高以延緩骨骺過早融合。皮質激素補充于女性患者可在青春期保持其正常的月經與排卵。目前的研究表明，妊娠前及妊娠期持續使用低劑量糖皮質激素治療是安全的，應制定個體化治療方案［２，１４－１５］。但２１－ＯＨＤ患者長期應用糖皮質激素，也應考慮到其相關的副作用，比如感染。本例患者長期較大劑量糖皮質激素替代治療，加之每個月多數時間的點滴出血造成的易感環境，可能是其發生子宮內膜炎的病因。美國一項基于國家住院患者數據庫的回顧性研究表明，ＣＡＨ患者孕期發生絨毛膜羊膜炎的相對危險度為２．６７（９５％可信區間為１．１７～６．０６）［３］，其原因也不能除外長期應用糖皮質激素。因此，在接診不孕或有不良孕產史的ＣＡＨ患者時，應考慮到其非孕期的子宮內膜炎及孕期的絨毛膜羊膜炎發生率均高于一般人群，必要時予以抗子宮內膜炎治療可能有助于改善妊娠結局。
參考文獻略。