多種技術結合為培育類器官提供可能

Alysson Muotri的實驗室生長了這些由人類干細胞培育而來的大腦，這些干細胞有一個發育基因被編輯為尼安德特人曾經擁有的版本。圖片來源：J. Cohen/Science

迄今為止，研究人員如果想要了解尼安德特人的大腦及其與現代人腦的區別，則必需要研究一個實體。一直以來，對這個已經滅絕的神秘人類近親的神經學的最好了解，來自于對其化石頭骨內部空間的形狀和容積的分析。

但最近3個熱點領域的結合——古DNA、CRISPR基因組編輯技術以及用干細胞構建的“類器官”，提供了一種存在爭議的新選擇，盡管這種選擇仍處于初級階段。至少有兩個研究團隊正在設計干細胞，將尼安德特人的基因納入其中，并將其培育成反映遠古DNA影響的“微型大腦”。

盡管這些研究成果均未發表，但美國加州大學圣迭戈分校醫學院遺傳學家Alysson Muotri近日在該校舉行的一場名為“想象與人類進化”的會議上，首次描述了其所在團隊研究的尼安德特人類器官。該團隊已將具有尼安德特人DNA的干細胞誘導成豌豆大小的塊狀物，模仿了真實大腦的外皮層。與用典型的人類細胞形成的皮質微型大腦相比，尼安德特人的類器官擁有不同的形狀和不同的神經網絡，其中一些可能影響該人種的社交能力。Muotri說：“我們正在嘗試重建尼安德特人的思想。”

“我有點羨慕他們。”亞特蘭大艾莫利大學耶基斯國家靈長類動物研究中心即將退休的神經解剖學家Todd Preuss說，“從類器官到真正的大腦還需要很長一段時間，但如果這項技術能夠得到足夠發展，將可以為人們提供更多關于正常組織結構的信息，那么你就會得到一些可能非常有用的東西。”

德國萊比錫馬克斯·普朗克學會進化人類學研究所所長Svante Paabo預計，這項研究會引起人們的質疑，因為很難弄清楚哪些遺傳差異“與功能相關”，而這些類器官只代表大腦發育的早期階段。“類器官組織遠不能告訴我們成人的大腦是如何運作的。”Paabo說，他帶領的團隊通過從骨骼中找到DNA破譯了尼安德特人的基因組。其團隊也已經開始生成含有尼安德特人大腦基因的類器官，但他強調，這項技術可能會帶來意想不到的突變。“有很多控制實驗要做，我覺得我們很有希望解決這些疑問。”Paabo說，他計劃將尼安德特人的大腦類器官與由黑猩猩或現代人細胞培育的類器官進行比較。

Muotri的研究聚焦了尼安德特人和現代人約200個不同的蛋白質編碼基因之一，即NOVA1，它在現代人早期大腦發育中發揮著一定作用，也與自閉癥和精神分裂癥有關。因為它控制了其他基因的RNA剪接，并可能助力尼安德特人形成了100多種新的大腦蛋白。非常便利的是，尼安德特人基因與現代人基因之間只存在一個DNA堿基對的差異。Muotri及其合作者從“神經典型人”（沒有任何已知的與神經疾病相關的遺傳缺陷的人）的皮膚細胞入手，對其基因組進行操縱，使其變為多能干細胞。該團隊利用CRISPR技術靶向NOVA1，并用尼安德特人的堿基對進行交換，以取代現代人的堿基對。為避免被CRISPR產生的“脫靶”DNA改變以及產生干細胞時可能發生的遺傳錯誤所誤導，他們對形成的細胞進行了測序，并丟棄任何具有意外突變的細胞。

其中一些差異反映了Muotri在自閉癥兒童大腦神經元發育研究中發現的問題。“我不想讓一些家庭得出這樣的結論，認為我在把自閉癥兒童和尼安德特人進行比較，但這是一個重要的觀察結果。”Muotri說，他的繼子就患有自閉癥。在現代人中，這些類型的變化與社會化所需要的大腦發育缺陷有關。如果人們相信這是我們相對于尼安德特人的優勢之一，那么它是相關的。

Muotri已經開發出現代人大腦類器官，其團隊可以在這個階段探測到塊狀類器官內的振蕩電信號。他們正在將這些類器官連接到類似螃蟹的機器人上，希望類器官能夠學會控制機器人的運動。最終，Muotri想讓它們對抗由尼安德特人大腦運行的機器人。

“這有點瘋狂。”荷蘭尼梅亨馬克斯·普朗克學會語言心理研究所遺傳學家Simon Fisher說，“但這是創造性的科學。”