基因編輯技術在治療復雜遺傳病領域獲重要進展

　　暨南大學粵港澳中樞神經再生研究院研究員閆森/教授李曉江團隊首次將CRISPR/CasRx系統應用于亨廷頓舞蹈癥大動物模型的治療，并成功在多種疾病模型中驗證了其有效性。CRISPR/CasRx系統的成功應用，標志著基因編輯技術在治療復雜遺傳病領域取得重要進展。近日，相關成果發表于《分子神經退行性疾病》（Molecular Neurodegeneration）。

　　亨廷頓舞蹈癥是一種常染色體顯性遺傳的神經退行性疾病，由4號染色體亨廷頓基因（HTT）中CAG重復序列的過度擴增引起。患者通常會出現運動障礙、認知功能下降和精神癥狀，嚴重影響生活質量。盡管科學家們已經明確了亨廷頓舞蹈癥的致病基因，但至今尚無有效的治療方法。對polyQ疾病的廣泛研究揭示了異常擴增的polyQ蛋白影響了細胞的多種正常生理功能，這導致了一種流行的理論，即阻斷擴展polyQ蛋白的表達或清除已經生成的擴展polyQ蛋白將是治愈這類疾病的有效途徑。

　　近年來，基因編輯技術的進步為亨廷頓舞蹈癥的治療帶來了新的希望。特別是CRISPR/CasRx系統，作為一種新型的RNA靶向的基因編輯工具，顯示出在治療亨廷頓舞蹈癥等遺傳性疾病中的巨大潛力。CRISPR/CasRx作為一種新型RNA干擾工具，是由引導RNA和Cas13效應核酸酶組成，當gRNA與靶序列結合后，CasRx的核糖核酸酶（RNase）活性被激活，從而導致靶RNA被降解。CRISPR/CasRx這一靶向目的RNA的基因編輯技術為治療亨廷頓舞蹈癥提供了新的途徑。

　　該研究中，研究人員在國家重點研發計劃、國家自然科學基金等項目的資助下，主要以亨廷頓舞蹈癥140Q-KI小鼠以及亨廷頓舞蹈癥-KI豬模型為研究對象，探索了CRISPR/CasRx系統能否特異性敲低HTT mRNA及其作為亨廷頓舞蹈癥治療策略的潛力。他們利用CRISPR/CasRx系統靶向人類HTT基因的外顯子1，成功實現了對HTT mRNA的高效敲低。

　　研究人員在多種模型中驗證了這一治療方法的有效性，包括HEK 293T細胞、亨廷頓舞蹈癥140Q-KI小鼠模型以及亨廷頓舞蹈癥-KI豬模型。通過RT-qPCR和Western blot技術，研究人員證實了不同疾病模型HTT mRNA水平的顯著降低，并且突變亨廷頓蛋白（mHTT）的表達也相應減少。

　　此外，研究還通過免疫染色和RNA測序技術分析了神經病理變化，并通過行為實驗評估了治療對運動能力的影響。結果表明利用CRISPR/CasRx敲低HTT mRNA不僅能夠減輕亨廷頓舞蹈癥140Q-KI小鼠的神經膠質增生，還能改善亨廷頓舞蹈癥豬模型的神經元丟失，證明了CRISPR/CasRx敲低HTT mRNA在治療亨廷頓舞蹈癥動物模型中的有效性。該方法的成功為其他基因突變引起的遺傳病的治療提供了有價值的見解和新的途徑。

　　該研究的創新點在于首次將CRISPR/CasRx系統應用于亨廷頓舞蹈癥大動物模型的治療，并成功在多種疾病模型中驗證了其有效性。這一發現不僅為亨廷頓舞蹈癥患者提供了新的治療希望，還為其他由基因突變引起的遺傳性疾病的治療開辟了新的途徑。

　　“隨著技術的不斷進步，基因編輯有望成為治療多種遺傳性疾病的關鍵手段。”論文通訊作者閆森表示，該研究不僅展示了CRISPR/CasRx系統在亨廷頓舞蹈癥治療中的潛力，還為未來開發更精準、更有效的基因療法提供了寶貴的科學依據。

　　相關論文信息：https://doi.org/10.1186/s13024-024-00794-w