北京基因組所等揭示REV1在DNA損傷應答中的功能

　　REV1是真核生物一種特殊的DNA聚合酶，其可以作為一個有效靶標用于腫瘤治療，降低REV1水平不僅能增強腫瘤細胞對化療的敏感性，還能有效降低腫瘤細胞耐藥性的產生。前期研究顯示REV1能參與跨損傷DNA合成并引發基因組突變。最近一些研究發現，在出芽酵母、雞DT40細胞、黑腹果蠅細胞及人類細胞中REV1參與DNA雙鏈斷裂的同源重組（HR）。然而關于REV1是如何被招募到HR位點及其確切功能還很不清楚。

　　近日，中國科學院北京基因組研究所精準基因組醫學重點實驗室郭彩霞研究組和動物研究所生物膜國家重點實驗室唐鐵山研究組合作發現，在復制壓力存在下，REV1和FANCD2能協同作用保護新復制的DNA鏈免受核酸酶的降解，該研究成果在Nucleic Acids Research在線發表。

　　該研究首先回轉REV1到敲低細胞證實了REV1確實直接參與HR，進而通過特異設計的報告系統發現了REV1參與復制依賴的HR；利用激光顯微輻射系統在細胞核內定點誘發DNA雙鏈斷裂（DSBs），發現REV1可以被招募到DSBs，這種招募依賴于REV1泛素結合結構域、RAD18及單泛素化的FANCD2；在RAD18敲低的穩定細胞系中表達FANCD2-Ub嵌合體蛋白會增加REV1在DSBs的招募，揭示單泛素化的FANCD2作為RAD18的下游蛋白負責招募REV1到損傷位點；此外，REV1在激光造成的DNA損傷位點處的招募還受BRCA1和BRCA2調控；特別地，利用IdU和CIdU標記新合成的DNA鏈，通過DNA fiber實驗發現在羥基脲或喜樹堿處理后，REV1能保護新生DNA鏈不被核酸酶降解，維持受阻復制叉的穩定。

　　該研究成果表明REV1在DNA損傷應答中發揮多種重要功能，完善了其作為腫瘤治療靶標的理論基礎。

　　該工作受到中國科學院、科技部和國家自然科學基金委的資助，得到了北京蛋白質組研究中心研究員裴華東、西南醫學中心放射腫瘤系Benjamin Chen和荷蘭萊頓大學Niles de Wind課題組等的大力支持。

　　REV1保護新生DNA鏈免受核酸酶降解