病因不清。目前認為MSA的發病機制可能有兩條途徑：一是原發性少突膠質細胞病變假說，即先出現以α-突觸核蛋白（α-synuclein）陽性包涵體為特征的少突膠質細胞變性，導致神經元髓鞘變性脫失，激活小膠質細胞，誘發氧化應激，進而導致神經元變性死亡；二是神經元本身α-突觸核蛋白異常聚集，造成神經元變性死亡。α-突觸共核蛋白異常聚集的原因尚未明確，可能與遺傳易感性和環境因素有關。
MSA患者很少有家族史，全基因組單核苷酸多態性關聯分析顯示，α-突觸核蛋白基因（SNCA）rs11931074、rs3857059和rs3822086位點多態性可增加MSA患病風險。其他候選基因包括：tau蛋白基因（MAPT）、Parkin基因等。環境因素的作用尚不十分明確，有研究提示職業、生活習慣（如有機溶劑、塑料單體和添加劑暴露、重金屬接觸、從事農業工作）可能增加MSA發病風險，但這些危險因素尚未完全證實。