減重效果超越GLP1藥物，雙機制減重療法登《自然》

　　今日，丹麥哥本哈根大學諾和諾德基金會基礎代謝研究中心的科學家在頂尖科研雜志《自然》發布一項關鍵臨床前研究。該公司所開發的一款具有創新雙重機制的在研減重療法GLP-1–MK-801展現較司美格魯肽（semaglutide）更為優異的減重效果，有望為現有減重領域帶來更進一步的突破。

　　兩種已知的減重相關信號通路

　　胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）是一種主要在人體腸道中產生的激素，它最初被發現能夠刺激胰島素大量分泌，因此相關藥物被開發用以治療糖尿病。然而后來研究發現，GLP-1受體激動劑似乎并不只是靠它在腸道或胰腺中的作用來減肥的。研究顯示，GLP-1受體激動劑可以刺激大腦中暴露于血液循環區域（即腦干和下丘腦）表達該受體的神經元，尤其可以抑制與“獎賞回路（reward pathway）”相關的多巴胺信號通路，這一回路會讓我們對高糖和高脂食物產生強烈的渴望。因此GLP-1受體激動劑能夠具有抑制食欲、調控飲食和獎賞感的效果。

　　另一項與減重相關的通路則是由N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體所介導。NMDA受體與神經遞質分子谷氨酸結合時，在調節神經突觸可塑性方面發揮著重要作用。突觸可塑性指的是一種能夠通過加強或削弱神經元之間的連接，以根據環境調整神經元之間通信的過程。基因測序分析顯示，NMDA受體和谷氨酸信號傳導也與肥胖有關。過往曾有科學家嘗試靶向NMDA受體進行減重治療，然而由于過往這類藥物對大腦中的NMDA受體進行無差別的抑制，因此經常導致諸如體溫過高（hyperthermia）和過度活動（hyperlocomotion）的副作用，進而導致這類藥物開發的停滯。

　　▲GLP-1–MK-801的作用機制（圖片來源：參考資料[2]）

　　靶向雙重機制達成協同減重療效

　　在本篇《自然》論文中，科學家開發了一種將NMDA受體拮抗劑（MK-801）與GLP-1類似物通過可裂解的二硫鍵結合的雙模式化合物GLP-1–MK-801，希望可以借此增強NMDA受體拮抗劑在富含GLP-1受體的大腦食欲調節區域中的治療潛力，并同時減輕與NMDA受體拮抗劑非限制性結合相關的副作用。GLP-1–MK-801僅在與GLP-1受體結合并被細胞內化后，MK-801才會被激活，并在隨后減弱神經元的興奮性。

　　實驗結果顯示，同時靶向GLP-1與NMDA受體產生協同作用。與單獨使用GLP-1類似物和其他GLP-1受體激動劑相比，GLP-1–MK-801在體內的代謝過程相似，但在減輕小鼠的體重方面更為有效。在14天的治療期內，GLP-1–MK-801組的小鼠經載體校正的體重降低了23.2%，且其食物攝入量也較接受載體、GLP-1或MK-801單藥治療的小鼠減少。GLP-1–MK-801使小鼠的體脂量減少45%，同時無脂體重損失8%。相比之下，GLP-1使體脂量減少22%，無脂體重減少4%。GLP-1–MK-801組小鼠的血漿膽固醇水平亦產生顯著下降。

　　▲GLP-1–MK-801顯著降低小鼠體重、食物攝入量、膽固醇水平等指標（圖片來源：參考資料[1]）

　　值得注意的是，與同時接受GLP-1和MK-801治療的小鼠相比，GLP-1–MK-801組小鼠的食物攝入量并無顯著差異，但卻具有更優的減重效果。該結果顯示GLP-1–MK-801可通過同時影響小鼠能量的攝入與消耗來達到減重的效果。此外，測序分析顯示，GLP-1–MK-801改變了與GLP-1和MK-801相關信號通路基因的表達，顯示這兩種受體系統之間可能存在協同作用。

　　▲GLP-1–MK-801改變了與GLP-1和MK-801相關信號通路基因的表達（圖片來源：參考資料[1]）

　　安全性方面，GLP-1–MK-801治療不影響小鼠血漿天冬氨酸氨基轉移酶（AST）或丙氨酸轉氨酶（ALT）水平，這兩個指標是肝臟受損的生物標志物。此外，沒有觀察到接受治療小鼠在心律、動脈血壓上的不良影響，且其心臟重量保持不變。此外，也沒有在接受GLP-1–MK-801治療的小鼠中觀察到體溫過高與過動的不良反應。

　　下一步需要回答的問題

　　值得一提的是，研究人員也將GLP-1–MK-801與司美格魯肽進行比較，并發現GLP-1–MK-801具有更好的減重效果，并能更持久地減少小鼠的食物攝入。由于GLP-1–MK-801治療還上調了與突觸可塑性相關的基因，這個結果表示該藥物對突觸可塑性的影響可能是長期的。然而實驗中小鼠僅接受治療兩周，因此該藥物的長期有效性和安全性還需要進一步驗證。如果GLP-1–MK-801具有持續作用，將有望降低日后患者長期接受治療的負擔。

　　▲與司美格魯肽相較，GLP-1–MK-801顯著降低小鼠的體重與食物攝入量（圖片來源：參考資料[1]）

　　此外，對于在GLP-1–MK-801治療中所觀察到GLP-1受體激動和NMDA受體拮抗在減重與代謝相關的協同作用的具體機制也有待進一步厘清，這將有助于未來相關藥物的開發與改善。另一方面，GLP-1–MK-801的進一步開發也有待科學家對該藥物的給藥方案進行優化，以達成最佳的減脂、肌肉量維持和藥物成本結果。

　　無論如何，該研究創新的藥理學策略以及藥物調節神經突觸可塑性的發現著實為減重領域帶來關鍵性的進展。讓我們期待相關藥物能夠早日獲得轉化，為更多肥胖、代謝疾病患者帶來更有效、安全的療法。