疾病生理
冷球蛋白血癥最大特點是在低溫條件下球蛋白發生沉淀，尤其在I型冷球蛋白血癥中更是重要的發病機理之一。多種因素如pH、溶劑離子強度和Ig結構特性等均可影響冷沉淀，但機理尚不清楚。免疫復合物沉積是混合性冷球蛋白血癥的主要致病機理，其在血管和組織中沉積并激活補體引起彌漫性血管炎，故常累及皮膚、腎及關節、淋巴結、肝脾和神經系統損害。患者的網狀內皮系統不能有效清除免疫復合物，致使其在組織中沉積的時間延長。在這一部位，IgM的多價性使更多的抗原—抗體復合物聚集而致免疫復合物增多，同時局部因素如低體溫及高蛋白濃度有助于這一作用；此外，由于補體被免疫復合物激活后，無調理作用，使C3、C4固定在周圍組織，導致組織損傷，其它如低補體血癥、紅細胞表面補體受體1降低和免疫復合物本身的特征最終都使免疫復合物清除率降低，而導致更嚴重而持久的組織損傷。病理變化：表皮無明顯變化，真皮及皮下組織小血管內有嗜酸性無定形均一的蛋白性物質沉著，栓塞血管。可以是白細胞碎裂性血管炎，也可以是混合性或淋巴細胞性血管炎。受累血管常是細靜脈，位于真皮乳頭層至皮下組織。
癥狀體征
（一）皮膚表現為散在炎癥性紅斑、紫癜、丘疹或斑片，可見皮膚梗塞、出血性痂、潰瘍和瘢痕及炎癥后色素沉著。亦可有蕁麻疹、肢端紫紺、網狀青斑等。口腔粘膜常見紫癜、潰瘍等。皮損有疼痛、觸痛、灼熱感或瘙癢。
（二）關節關節痛是混合性冷球蛋白血癥的常見癥狀，常發生在手、膝關節，為多關節痛，對稱或不對稱，偶有關節紅腫。（三）腎表現為急性和慢性腎炎，也可為腎病綜合征、腎衰。
（四）神經系統主要為周圍神經病變，包括雙側或單側感覺及運動障礙，如感覺異常或麻木，腱反射消失，肌萎縮、肌力減退，肌電圖符合周圍神經損害。中樞神經系統損害較少見，有偏癱、腦血管意外、昏迷和精神異常等。
（五）其它如肝脾腫大、嚴重腹痛、心包炎和全身淋巴結腫大等。
（六）實驗室檢查
1、冷球蛋白測定90％以上Ⅰ型和80％以上Ⅱ型患者血中冷球蛋白含量＞1mg/mL，80％以上Ⅲ型患者則＜1mg/mL。
2、IglgM常增高，部分患者IgG和IgA增高。
3、血清補體I型正常，混合性冷球蛋白血癥患者補體常降低。
4、血沉常增快，血紅蛋白量降低，血小板減少，血凝障礙，性病研究實驗室試驗(VDRL)假陽性反應，γ球蛋白增高，類風濕因子常陽性且滴度較高。
5、Coomb試驗陽性，抗核抗體陽性，直接免疫熒光顯示血管壁有Ig、補體和纖維蛋白原沉積。