1933年，Wintrobe等首先在一例多發性骨髓瘤患者血清中發現一種遇冷沉淀、溫暖后又溶解的蛋白質。1947年，Lerner等命名其為冷球蛋白。正常人冷球蛋白平均含量為5.88±5.33μg/mL。
冷球蛋白可分為兩大類三型：第一類為單株型(Ⅰ型)，由一種單株的冷球蛋白組成，其組成大多數是IgM或IgG，很少是IgA，偶爾為冷Bence-Jone蛋白。第二類是混合性冷球蛋白，大多數是免疫復合物。混合性冷球蛋白由不同類型的Ig組成，最常見的是IgM-IgG，其它有IgG-IgG、IgA-IgG、IgG-IgM-IgA；此外還有IgG-β脂蛋白、纖維蛋白原或纖維蛋白原復合體-IgM等。混合性冷球蛋白又分二型：①單株成分型(Ⅱ型)：由兩種或兩種以上Ig組成，其中一種是單株，最常見的Ⅱ型冷球蛋白是IgM-IgG。②多株成分型(Ⅲ型)：由兩種或兩種以上Ig組成，其中任何一種都不是單株，最常見的是IgM-IgG。