根據臨床癥狀、體征、電生理檢查和抗體檢測診斷LEMS。臨床典型的三聯征包括近端肌無力、自主神經癥狀和反射消失。中老年男性肺癌患者亞急性發病，出現肢體近端對稱性無力或易疲勞；患肌用力收縮后肌力短暫增強，持續收縮后呈病態疲勞； 口干、括約肌功能障礙、肌痛和腱反射減弱。
(1)肌無力
下肢近端無力是常見首發癥狀，見于80%的患者。很快出現上肢無力或發展為上肢無力。通常無力從近端發展到遠端，包括足和手，從下到上，最后累及眼部球部區域。SCLC-LEMS比NT-LEMS進展速度更快。眼部癥狀出現率為0-80%，球部癥狀出現率為5-80%；患病率的變化范圍如此之大，是由于從出現癥狀到評估的時間不一致。有研究描述了一組患者從97到234個患者，眼部和球部癥狀出現率是30%和32%，發病3個月內分別上升到49%和52%，特別是SCLC-LEMS。雖然數個報道僅有眼部癥狀的患者，但是幾乎所有伴有眼部癥狀或呼吸衰竭的患者在疾病早期也有全身無力。與MG比較，單獨眼外肌無力很少見。
(2) 自主神經功能障礙
自主神經功能障礙是診斷LEMS的另一個重要線索；自主神經功能障礙變異性很大，但是通常不是很輕微。80-96%的LEMS患者有自主神經功能障礙，盡管一項日本研究報道發生率僅為37%。在荷蘭的研究中，發病3個月內從66%上升到91%。口干是最常見癥狀，其次是男性的勃起功能障礙和便秘。直立性低血壓、排尿困難、眼干和出汗變化是少見癥狀。
(3) 腱反射
LEMS患者腱反射減弱或消失。有一個特點雖然不是很敏感，運動后易化，肌肉收縮后腱反射短暫恢復且肌力達到正常范圍。40%的患者出現這種情況，可以掩蓋腱反射減弱。因此如果懷疑LEMS診斷，應在休息后檢查腱反射。
(4) 輔助檢查：
a) 大部分患者血清中可發現P/Q型電壓門控鈣通道（voltage-gated calcium channels，VGCC）抗體；
b) 肌電圖重復電刺激可見低頻（2-5Hz）刺激時動作電位波幅降低，高頻（10Hz）刺激時波幅增高；
c) 騰喜龍試驗不敏感；
d) 血清AChR-Ab陰性。
(5) 抗膽堿酯酶藥物不敏感。