1、無菌性腦膜炎：無菌性腦膜炎是初發EBV感染后最常見的神經系統并發癥。患者可有頭痛、全身不適、頸強直和畏光。腦脊液檢查顯示淋巴細胞輕到中度增多，偶有不典型淋巴細胞，蛋白可正常或輕度升高，糖含量一般正常，腦脊液壓力正常或輕度升高，某些患者可顯著升高，反復腰穿可使癥狀緩解。EBV相關的無菌性腦膜炎預后較好，且恢復后常沒有后遺癥。Graman報道了1例急性傳染性單核細胞增多癥伴有無菌性腦膜炎的19歲男子，在恢復后的1年中多次反復發作，被診為患有EBV相關的Mollaret腦膜炎，但是這種關系還有待證實。
2、腦炎：急性EBV感染相關的腦炎患者可出現癲癎發作、昏迷、人格改變、知覺異常、小腦共濟失調和局灶性的腦干及大腦病變。這些并發癥常在傳染性單核細胞增多癥臨床起病后1～3周內發生，但也可出現在病程之前或病程中。或者有可能是急性EBV感染有惟一癥狀，發展為腦炎的患者在數天內常有發熱和頭痛。大多數患者為年輕人和大齡兒童。
癲癎、昏迷以及其他彌散性腦部病變的表現可以不出現局部神經系統癥狀。患者可先出現癲癎而后才被血清學試驗證實有近期EBV感染。彌散性腦部病變患者的EEG一般為慢波偶爾伴有尖峰活動，可能提示癲癎患者的周期性放電。
EBV相關性腦炎的局部體征包括局灶性癲癎、輕度偏癱和單側Babinski征陽性，這些表現也可出現于HSV腦炎中，且很多其他疾病也可出現類似表現，包括其他病毒感染（如圣路易斯腦炎，流感A），以及細菌性膿腫、結核、隱球菌病、血管性疾病、中毒性腦病和腎上腺性腦白質營養不良。
EBV腦炎可累及腦的任何區域其中小腦最易受累，患者大多以步態異常起病，嚴重者可因急性小腦腫脹導致扁桃體疝而死亡。EBV感染引起的腦炎是兒童和青年急性偏癱的原因之一。部分有精神病和人格改變的患者曾有典型的傳染性單核細胞增多癥的病史。EBV腦炎的兒童患者可有視物變形，對人體形象、大小和空間關系的知覺異常，有時出現齒輪樣強直、手足徐動癥和小舞蹈癥，提示有錐體外系損害。急性精神病和暫時遺忘可以是EBV感染惟一的神經系統表現。EBV的特殊并發癥包括急性導水管阻塞和抗利尿激素分泌異常綜合征，有些EBV感染者可出現Reye綜合征，表現為伴有急性肝脂肪變性的腦膜炎。在少數情況下，急性EBV感染可出現復發性或慢性腦炎。