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  • 發布時間:2024-08-22 16:45 原文鏈接: 關于阿德福韋酯的毒理研究介紹

      抗病毒活性:在轉染HBV的人肝瘤細胞系中,阿德福韋抑制50%病毒DNA復制的濃度(IC50)為0.2~2.5μM。

      耐藥性:對接受阿德福韋酯治療仍然可檢測到血清HBV DNA的患者進行了長期耐藥性分析(96~144周),確定了rtN236T和rtA181V變異與阿德福韋耐藥有關。體外研究發現rtN236T變異導致HBV對阿德福韋的敏感性降低4~14倍,產生這種變異的6/6名患者的血清HBV DNA發生反跳。rtA181V變異導致HBV對阿德福韋的敏感性降低2.5~3倍,產生這種變異的2/3敏患者發生反跳。與阿德福韋耐藥向光的變異發生率0~48周為0%(0/629),49~96周為2%(6/293),97~144周為1.8%(3/163),3年的累積發生率為3.9%。

      交叉耐藥性在HBV DNA多聚酶基因上含對拉米夫定耐藥相關突變(rtL180M,rtM204I,rtM204V,rtL180M+rtM204V,rtV173L)的充足HBV變異株,在體外對阿德福韋銘感。在含拉米夫定耐藥相關變異HBV的患者中,阿德福韋酯也顯示抗HBV作用,其血清HBV DNA下降的中位數為4.3log10拷貝數/毫升。含DNA多聚酶突變(rtT128N和rtR153Q或rtW153Q,與因性肝炎免疫球蛋白買藥相關)的HBV變異株,在體外對阿德福韋敏感。體外研究顯示,表達與阿德福韋耐藥想的rtN236T突變的HBV對拉米夫定的敏感性減低2~3倍,而與阿德福韋耐藥相關的rtA181V突變的HBV對拉米夫定的敏感性減低3倍

      獨立研究:慢性毒性:在動物試驗中,以組織學改變和/或尿素氮積雪請肌酐升高為特診的腎小管腎病,是阿德福韋酯的主要劑量限制性毒性分那英。在動物試驗中觀察到的腎毒性發生暴露量約為推薦的人治療量(10mg/天)下的3~10倍

      遺傳毒性:在體外小鼠淋巴細胞瘤實驗中(有或無代謝活化),阿德福韋酯有致突變作用。在人外周血淋巴細胞試驗中,無代謝活化時,阿德福韋酯能有道染色體畸變。阿德福韋酯小鼠微核試驗結果為陰性,阿德福韋在有或無代謝活化時Ames試驗結果為陰性。

      生殖毒性:當暴露量大約為人治療劑量下暴露量的19倍時,未見對大鼠生育力的影響。大鼠和家兔經口給予阿德福韋酯(暴露量分別約為人治療劑量10mg/天下的23和40倍),未見胚胎毒性和致畸作用。妊娠大鼠靜脈注射給予阿德福韋,在能產生明顯目的毒性的劑量時(相當于人體暴露量的38倍),胚胎毒性和胎仔畸形(全身型水腫,眼泡凹陷,臍疝和尾巴扭結)的發生率增加。在靜脈注射劑量昂等人暴露量12倍時未見不良影響。

      致癌性:小鼠和大鼠經口給予阿德福韋酯,劑量分別相當于人治療劑量是暴露量的10倍和4倍時,未見致癌作用。

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