1.遺傳性因素 [2]
胰島素的結構異常、體內存在胰島素抗體、胰島素受體或胰島素受體后的基因突變（如Glut4基因突變、葡萄糖激酶基因突變和胰島素受體底物基因突變等）。
2.肥胖
肥胖是導致胰島素抵抗最主要的原因，尤其是中心性肥胖。肥胖主要與長期運動量不足和飲食能量攝入過多有關，2型糖尿病患者診斷時80%伴有肥胖。
3.疾病
長期高血糖、高游離脂肪酸血癥、某些藥物如糖皮質激素、某些微量元素缺乏如鉻和釩缺乏、妊娠和體內胰島素拮抗激素增多等。
4.腫瘤壞死因子a（TNF-a）增多
TNF-a活性增強可以促進脂肪分解引起血漿游離脂肪酸水平增高，從而導致胰島素抵抗和高胰島素血癥。
5.其他
瘦素抵抗和脂聯素水平的降低或活性減弱，骨骼肌細胞內甘油三酯含量增多，B細胞內膽固醇積聚過多造成其功能減退。近年來尚發現脂肪細胞分泌的抵抗素可降低胰島素刺激后的葡萄糖攝取，中和抵抗素后組織攝取葡萄糖回升。