本病以慢性腹瀉為主要癥狀時應與細菌性痢疾等侵襲性腸道細菌感染、血吸蟲病、小袋蟲病、旋毛蟲病、慢性非特異性潰瘍性結腸炎等鑒別；以非痢疾癥狀為主要表現時需注意與腸結核、結腸癌、克隆病等鑒別。
1、血吸蟲病：有疫水接觸史，起病較緩，間歇性腹瀉，肝脾腫大，血嗜酸粒細胞增高，糞便或腸黏膜活檢找到蟲卵、大便孵化陽性、血中查獲蟲卵可溶性抗原可確診。
2、腸結核：大多有原發結核病灶存在，患者有消耗性發熱、盜汗、營養障礙，糞便多呈黃色稀粥狀，帶黏液而少膿血，腹瀉與便秘交替出現。胃腸道X線檢查有助于診斷。
3、結腸癌：患者常年齡較大。左側結腸癌者每有排便習慣改變，糞便變細含血液，有漸進性腹脹。右側結腸癌常表現為進行性貧血、消瘦、不規則發熱等，有排便不暢感，糞便多呈糊狀，除隱血試驗陽性，間或含有少量黏液外，絕少有鮮血。晚期大多可觸及腹塊。鋇劑灌腸和纖維腸鏡檢查有助于鑒別。
4、慢性非特異性潰瘍性結腸炎：臨床上與慢性阿米巴腸病難以區別，多次病原體檢查陰性，血清阿米巴抗體陰性，特效治療無效時支持本病診斷。
5、起病急，有畏寒高熱、精神萎靡等全身中毒癥狀，膿血樣大便次數多而量少，無腥臭，里急后重明顯。糞便檢查見大量膿細胞和少量巨噬細胞，培養有痢病桿菌生長。