雖然本病的經典臨床表現已不十分常見，且有些癥狀和體征在病程晚期才出現，加之患者多曾接受抗生素治療和細菌學檢查技術上的受限，給早期診斷帶來困難，但原則上仍然主張對患有心瓣膜病、先天性心血管畸形或人造瓣膜置換術的患者，有不明原因發熱達1周以上，應懷疑本病的可能，并立即作血培養，如兼有貧血、周圍栓塞現象和雜音出現，應考慮本病的診斷。臨床上反復短期使用抗生素，發熱時常反復，尤在瓣膜雜音的患者，應警惕本病的可能，及時進行超聲心動圖檢查，對診斷本病很有幫助。陽性血培養具有決定性診斷價值，并為抗生素的選擇提供依據。
主要的臨床表現和體征有以下幾個方面：
(1)發熱最常見，熱型多變，以不規則者為最多，可為間歇型或馳張型，伴有畏寒和出汗。亦可僅有低熱者。體溫大多在37.5～39℃之間，也可高達40℃以上。約3%～15%患者體溫正常或低于正常，多見于老年患者和伴有栓塞或真菌性動脈瘤破裂引起腦出血或蛛網膜下腔出血以及嚴重心力衰竭、尿毒癥時。此外尚未診斷本病前已應用過抗生素、退熱藥、激素者也可暫時不發熱。
(2)70%～90%的患者有進行性貧血，有時可達嚴重程度，甚至為最突出的癥狀。貧血引起全身乏力、軟弱和氣急。病程較長的患者常有全身疼痛，可能由于毒血癥或身體各部的栓塞引起。關節痛、低位背痛和肌痛在起病時較常見，主要累及腓腸肌和股部肌肉，踝、腕等關節，也可呈多發性關節受累。若病程中有嚴重的骨疼，應考慮可能由于骨膜炎、骨膜下出血或栓塞、栓塞性動脈瘤壓迫骨部或骨血管動脈瘤引起。
(3)老年患者臨床表現更為多變，發熱常被誤診為呼吸道或其他感染。心臟雜音亦常被誤認為老年退行性瓣膜病而忽視。有的可無發熱和心臟雜音，而表現為神經、精神改變，心力衰竭或低血壓。易有神經系統的并發癥和腎功能不全。
(4)體征主要是可聽到原有心臟病的雜音或原來正常的心臟出現雜音。在病程中雜音性質的改變往往是由于貧血、心動過速或其它血流動力學上的改變所致。約有15%患者開始時沒有心臟雜音，而在治療期間出現雜音，少數患者直至治療后2～3月才出現雜音，偶見治愈后多年一直無雜音出現者。在亞急性感染性心內膜炎中，右側心瓣膜損害不常見，2/3的右側心臟的心內膜炎，特別是侵犯三尖瓣者，贅生物增殖于心室壁的心內膜以及主動脈粥樣硬化斑塊上時，也可無雜音，但后者罕見。
(5)皮膚和粘膜的瘀點、甲床下線狀出血、Osler結、Janeway損害等皮損在近30年來發生率均有較明顯下降。瘀點是毒素作用于毛細血管使其脆性增加破裂出血或由于栓塞引起，常成群也可個別出現。其發生率最高，但已由應用抗生素前的85%下降到19%～40%。多見于眼瞼結合膜、口腔粘膜、胸前和手足背皮膚，持續數天，消失后再現，其中心可發白，但在體外循環心臟手術引起的脂質微小栓塞也可出現眼結合膜下出血，因而有人認為中心為灰白色的瘀點要比黃色者重要。全身性紫癜偶可發生。甲床下出血的特征為線狀，遠端不到達甲床前邊緣，壓之可有疼痛。Osler結的發生率已由過去50%下降至10%～20%，呈紫或紅色，稍高于皮面，走私小約1～2mm，大者可達5～15mm，多發生于手指或足趾末端的掌面，大小魚際或足底可有壓痛，常持續4～5天才消退。Osler結并不是本病所特有，在系統性紅斑狼瘡性狼瘡、傷寒、淋巴瘤中亦可出現。在手掌和足底出現小的直徑1～4mm無痛的出血性或紅斑性損害，稱為Janeway損害。杵狀指(趾)現已很少見。視網膜病變以出血最多，呈扇形或圓形，可能有白色中心，有時眼底僅見圓形白點稱為Roth點。
(6)脾常有輕至中度腫大，軟可有壓痛。脾腫大的發生率已較前明顯地減少。對不能解釋的貧血、頑固性心力衰竭、卒中、癱瘓、周圍動脈栓塞、人造瓣膜口的進行性阻塞和瓣膜的移位、撕脫等均應注意有否本病存在。在肺炎反復發作，繼之以肝大，輕度黃疸最后出現進行性腎功能衰竭的患者，即使無心臟雜音，亦應考慮有右側心臟感染性心內膜炎的可能。