全球首個XPO1抑制劑selinexor進入監管審查

　　Karyopharm Therapeutics是一家臨床階段的制藥公司，專注于發現和開發針對核轉運及相關靶標的首創新型療法，用于治療癌癥及其他重大疾病。近日，該公司宣布，已啟動向美國FDA滾動提交selinexor的新藥申請（NDA），這是一種新型口服SINE化合物，用于對5種現有療法耐藥的高度難治性多發性骨髓瘤（MM）患者的治療。Karyopharm公司預計將在2018年下半年完成NDA提交。在美國，selinexor已被FDA授予孤兒藥資格和快速通道資格。此外，Karyopharm公司也計劃在2019年向歐洲藥品管理局（EMA）提交一份上市許可申請（MAA），尋求有條件批準selinexor。

　　具體而言，5種療法耐藥的患者是指既往已接受了2種蛋白酶體抑制劑（PIs）Velcade（bortezomib）和Kyprolis（carfilzomib）、2種免疫調節藥物（IMiDs）Revlimid（lenalidomide）和Pomalyst（pomalidomide）、1種抗CD38單克隆抗體藥物Darzalex（daratumumab），并且其疾病對至少1種PI、至少1種IMiD、Darzalex及最新接受的療法難治。

　　Karyopharm公司創始人、總裁兼首席科學官Sharon Shacham博士表示，我們相信selinexor有望解決高度耐藥、5種療法難治性骨髓瘤患者中存在的關鍵未滿足醫療需求，這類疾病已不再對當前的標準療法產生反應。此次啟動selinexor NDA滾動提交，標志著有史以來首個XPO1（Exportin1，輸出蛋白1）抑制劑的監管申請，同時也標志著該公司達到的一個重要里程碑。

　　selinexor是一種首創（first-in-class）、口服、選擇性核輸出抑制劑（Selective Inhibitor of Nuclear Export，SINE）化合物。selinexor通過結合并抑制核輸出蛋白XPO1（又名CRM1）發揮作用，導致腫瘤抑制蛋白在細胞核內積累，這將重新啟動并放大它們的腫瘤抑制功能，導致癌細胞選擇性凋亡，同時不會對正常細胞造成顯著影響。

　　此次NDA滾動提交，是基于一項IIb期臨床研究STORM的數據。該研究是一項國際性、多中心、單組研究，評估了selinexor聯合低劑量地塞米松的療效和安全性。該研究入組了122例既往已過度治療且對5種不同療法產生耐藥的難治性MM患者。研究中，患者接受selinexor（80mg，口服，每周2次）聯合低劑量地塞米松（20mg，每周2次）治療。

　　數據顯示，selinexor在這類高度難治性MM患者中具有可預測和可管理的耐受性，安全性研究與以往一致。selinexor與低劑量地塞米松治療的總緩解率為25.4%，中位緩解持續時間為4.4個月。

　　迄今為止，在臨床研究中已有超過2500例患者接受了selinexor的治療。目前，Karyopharm公司也正在多個中期、晚期臨床研究中評估selinexor治療一系列血液系統惡性腫瘤和實體瘤的潛力，包括多發性骨髓瘤（3個臨床研究：BOSTON，STORM，STOMP）、彌漫性大B細胞淋巴瘤（SADAL研究）、脂肪肉瘤（SEAL研究）、子宮內膜癌（SIENDO研究）、膠質母細胞瘤（KING研究）。