全球首個新式RNA療法人體試驗取得成功

　　 在過去數十年來，人們開發RNA藥物用于治療遺傳病的努力一直未曾間斷。然而，目前只有兩種反義RNA療法被美國食品藥品監督管理局（FDA）批準。其中一個主要難點就在于RNA本身性質的不穩定。即便RNA已被準確遞送到目標細胞，在結合到靶點之前，這些RNA藥物常會被細胞中“無處不在”的RNA酶所分解。

　　如今，一個新的方向帶來了希望，那就是球狀核酸（SNA），目前已經在人體臨床試驗中取得積極進展。SNA由上百條完全相同的RNA或DNA鏈結合在一個“中心粒子”上所組成，中心粒子通常由脂質分子組成。

　　這種SNA的組成和結構使其易于被細胞吸收，無需轉染試劑的協助，而且還可對核酸起到保護作用。在進入細胞后，SNA主要位于胞內體，而這正是許多免疫激活受體所在之處。同時，由于主要存在于胞內體，SNA對細胞產生的毒性也小了很多。此外，SNA還能夠穿過角質層，因此可作為外用藥，影響皮膚細胞中的特定基因表達，使得SNA作為皮膚病藥物的潛力巨大。

　　在剛剛落幕的美國化學會年會上，專注于SNA療法開發的Exicure公司宣布，其在研反義RNA SNA療法AST-005在以慢性斑塊狀銀屑病為適應癥的Ⅰ期臨床試驗中，表現出了良好的安全性和初步的療效。以凝膠形式作為局部外用藥AST-005可抑制銀屑病的一個主要致病蛋白——腫瘤壞死因子（TNF）的表達，從而達到治療效果。

　　“光是顯示對患者的安全性這一點就是個不小的進步。”從事化學工程和藥物研發的麻省理工學院教授Robert Langer對此評價到。

　　目前，Exicure正在開發的SNA主要分為兩種，包括免疫調節性SNA和前文所提的反義SNA。

　　免疫調節性SNA中的核酸鏈包含特定的片段，可激活機體內天然免疫系統的信號通路以抗擊疾病，包括抗原呈遞、天然免疫細胞（天然殺傷細胞、巨噬細胞、樹突狀細胞等）活化、細胞因子釋放等。由于可激發起高強度、長時間、多途徑的抗腫瘤天然免疫反應，免疫調節性SNA有望成為一類新型的癌癥免疫療法。

　　除了天然免疫反應，SNA在激發適應性免疫反應方面同樣可圈可點。要讓抗原呈遞細胞產生長時程的適應性免疫記憶，它們需要同時接觸抗原和免疫激活信號。SNA則可同時將抗原和具有免疫激活作用的核酸鏈結合在中心脂質粒子表面，以活化抗原呈遞細胞。

　　反義SNA中的活性組分——反義核酸被稱為是藥物研發的“第三條道路”，即除了小分子和蛋白質之外的另一種藥物形式。相比于前兩種常見形式，反義RNA不像小分子那樣在靶點上往往僅限于“可成藥蛋白”，也不像蛋白質藥物那樣難以深入細胞內部，而是可以通過人為設計并合成出單鏈DNA并將其結合在中心粒子上，在進入細胞后可結合特定的mRNA鏈，以阻止疾病相關蛋白質的翻譯。