作用于微管系統的藥物研究（四）：tubulincode與藥物靶點

　　有位同行曾經對我說：你在紫杉烷與微管作用及腫瘤耐藥方面的研究雖然做得還不錯，但無論是靶點還是藥物分子都太老了。言下之意這樣研究很難繼續走下去。考慮到當今時代促使人們去弄潮（也可稱之為追逐熱點—其利與弊在這里不展開了），而且科研確實也應該不斷探索未知領域，不能滿足于對已有知識體系的修修補補，在這個意義上這位同行說得沒錯。可是，微管和以微管為靶的藥物這個領域，真得沒什么“油水”了嗎？

　　微管系統由微管和與其互作的微管相關蛋白（MAP）組成。二者相輔相成，保障微管這一進化上古老而又相當保守的蛋白，能夠在多種低等到高等生物體內執行多種生物學功能，包括有絲分裂、物質轉運、與形狀與移動有關的細胞骨架，乃至信號轉導等。

　　拋開原核生物不說，真核細胞中微管的組成成分是微管蛋白（tubulin），已知有a-, b-, g-, δ-, ε-, ζ-六種，每種又分為若干亞型。其中a-, b-微管蛋白在分布和功能方面都更廣泛，研究得也更為透徹，各有8種和6種亞型。b-III亞型比較受關注，因其與抗微管藥物的腫瘤耐藥有關。如本系列的前文所述，目前已知的結合到微管蛋白上的小分子配體，以b-微管蛋白結合分子為主，還有在a-和 b-微管蛋白界面，以及近期發現的結合到a-微管蛋白上的小分子。

　　盡管亞型已經把微管蛋白擴展為20余個蛋白的家族，但這還只是復雜性的一小部分。微管蛋白還會經歷各種翻譯后修飾（PTM），這些PTM從磷酸化、乙酰化到聚谷氨酸化、聚甘氨酸化和酪氨酸化等等。如果把PTM的微管蛋白加入進來，微管蛋白家族的成員已經上百了，而且這個名單隨著研究深入還在不斷延長。種種PTM被統稱為tubulin code（參照表觀遺傳研究中histone code而起的名字。其實亞型也可被視為tubulin code的組成部分），可以被與微管蛋白互作的不同蛋白所識別，從而在不同組織、細胞中產生執行不同功能的微管體系（微管-MAP復合物）。

　　從亞型和PTM角度看，已有的抗微管藥物（靶點為a-和/或 b-微管蛋白）選擇性是很差的；而且這些藥物如何影響亞型和PTM-微管蛋白以及相關的生物學功能亦所知甚少。這在很大程度上與技術障礙有關--微管蛋白的不同亞型之間差別很小，從天然的樣本中分離或檢測其功能需要借助共聚焦和質譜等精密手段，而要異源蛋白表達又常常面臨得到的蛋白無正常功能的窘況。雖然如此，tubulin code概念的提出，表明人們認識到有很多不同的微管體系，而這對于藥物分子的選擇性乃至新靶點的發現，是具有重要價值的。

　　與微管/微管蛋白互作或者說可識別tubulin code的MAPs就更是“百花齊放”了，目前已知就有百余種，而且這個數目幾乎可以肯定還會增加。這里僅列舉比較有名的蛋白：與某些神經系統疾病有關的馬達蛋白Kinesin，與阿爾茨海默氏癥等神經退行性疾病有關的Tau，與腫瘤有關的就更多了，比如Stathmin, MAP2, MAP4, Survivin, BRCA1, APC, VHL等等。

　　上面說到的一些MAPs本身已被作為靶點進行藥物研發，其與微管/微管蛋白的互作可能對與微管功能有關的部分功能產生影響（當然不排除這些蛋白還有與其他蛋白的互作以及其他生物功能），從而實現治療作用。

　　如果從蛋白-蛋白相互作用（PPI）的角度出發，微管系統理論上包含了(100+)2也就是上萬種可能的PPI。其中有多少具有成為藥靶的潛力？我們不知道，但可以肯定的是，針對微管系統的藥物研發還有不少“油水”。