何川教授最新Nature文章：基因調控新領域的最新發現

　　N6-methyladenosine（m6A）是真核生物mRNA上最常見的一種轉錄后修飾，介導了超過80%的RNA堿基甲基化。這種可逆的mRNA甲基化修飾非常普遍，出現頻率大約是3-5個殘基/mRNA。m6A的研究發現開辟了真核生物轉錄后基因調控的新領域。

　　芝加哥大學的何川（Chuan He）教授是這一領域的權威科學家，近期他的研究組又取得了m6A研究的新進展：他們發現m6A mRNA甲基化在轉錄組開啟，以及動物發育過程中發揮了重要的作用，這一研究成果公布在2月13日的Nature雜志上。

　　何川教授主要從事化學生物學、核酸化學和生物學、遺傳學等方面的研究。近年來在甲基化修飾，尤其是5hmC和m6A等方面獲得了許多重要的發現。迄今已在Nature，Science等國際權威學術期刊發表了大量論文。曾榮獲美國癌癥研究青年科學家獎，凱克基金會醫學研究杰出青年學者獎等多個獎項，并當選為頂級生命醫學研究院HHMI研究員。

　　高等動物在受精后不久，胚胎中的蛋白產生依賴于遺傳自母本的mRNA。但此后不久，在母體-合子過渡（maternal-to-zygotic transition, MZT）期間，胚胎激活它自己的基因組時，它將經歷一種深刻變化。這個過程是胚胎早期生命中最復雜和精密協調的過程之一，但是至今，影響脊椎動物母體-合子過渡期間時間模式的因素科學家們尚不清楚。

　　在這篇文章中，研究人員發現超過三分之一的斑馬魚母本mRNA可以通過N6甲基腺苷（m6A）進行修飾調控，而且這些母本mRNA清除過程也是通過m6A結合蛋白：Ythdf2完成的。在斑馬魚胚胎中去除Ythdf2，會減緩了m6A修飾母本mRNA的衰變，并且阻止合子基因組激活。胚胎無法及時啟動MZT，就會引發細胞周期停頓，從而整個幼蟲出現發育延遲。

　　這一研究揭示了一種之前未知的作用機制：m6A依賴的RNA衰變過程能調節斑馬魚母體-合子過渡期間母本mRNA的清除，從而指出了m6A mRNA甲基化在轉錄組開啟，以及動物發育過程中發揮的重要作用。

　　為了觀察斑馬魚的分子機制，研究采用了Leica公司的 MZFLIII 熒光顯微鏡，同時也采用了Illumina的HiSeq 2000進行m6A-seq。

　　目前人們已經鑒定了特異性識別m6A的蛋白，并對其進行了功能分析。此前的研究顯示，m6A是一種細胞加速mRNA代謝和翻譯的修飾。在細胞分化、胚胎發育和壓力應答等過程中，m6A將mRNA分組進行加工、翻譯和衰變，進而指引它們各自的命運。何川教授曾在他的綜述文章中指出，m1A（N1-methyladenosine）、m5C（5-methylcytosine）、假尿嘧啶（pseudouridine）與m6A一同形成表觀轉錄組，編碼一個控制蛋白質合成的新層面。

　　m6A分析方法主要是把methyl-RNA免疫沉淀和測序結合起來，稱為MeRIP-Seq或者m6A-Seq。這種方法只能將m6A殘基定位在100–200 nt的轉錄本區域中，無法在全轉錄組水平上鑒定m6A的精確位置。美國康奈爾大學的研究團隊在Nature Methods雜志上曾發表了一種名為miCLIP的新技術。這種技術可以很方便的獲得單核苷酸分辨率m6A圖譜。