仿生納米粒子，特異性干擾腫瘤代謝

　　營養貪婪是腫瘤最顯著的特征之一。然而，營養剝奪產生的臨床益處有限。戈謝病是一種遺傳性代謝紊亂，細胞產生膽固醇-葡萄糖苷，膽固醇-葡萄糖苷在溶酶體中積累，導致細胞損傷。

　　2024年5月13日，南京大學胡一橋團隊在Nature Nanotechnology 在線發表題為“Nanoparticles for inducing Gaucher disease-like damage in cancer cells”的研究論文，該研究開發了一種納米顆粒(AbCholB)來模擬天然脂蛋白攜帶的膽固醇，并在癌細胞中啟動戈謝病樣損傷。

　　AbCholB由苯硼酸修飾的膽固醇(CholB)和白蛋白組成。癌細胞將納米顆粒吸收到溶酶體中，在溶酶體中，CholB與葡萄糖反應并產生一種膽固醇-葡萄糖苷樣結構，這種結構抵抗降解并聚集成微尺度晶體，以葡萄糖依賴的方式引起戈謝病樣損傷。此外，mTOR的營養感知功能被抑制。正常細胞與癌細胞相比，競爭營養物質的能力較差，因此可以避免嚴重的損傷。這項工作提供了一種生物啟發的策略，通過利用癌細胞的營養貪婪來選擇性地阻止癌細胞的代謝作用。

　　缺乏營養是導致癌癥轉移的主要因素。為了滿足快速增殖的需求，腫瘤細胞對其代謝狀態進行了重新編程，以獲得更多的營養并加速分解代謝。幾十年來，營養饑餓一直被認為是對抗癌癥的關鍵治療策略，例如，通過降低循環葡萄糖和脂質，或通過抗血管生成關閉營養供應。然而，很少有臨床試驗證明對患者有益。營養剝奪主要對正常細胞而不是癌細胞造成損害，因為癌細胞具有強大的營養獲取能力。高達80%的患者普遍營養不良，幾乎一半的患者出現惡病質，這是由營養缺乏引起的，直接導致至少20%的癌癥死亡。特別的是，營養缺乏驅動癌細胞突變，增強它們對葡萄糖和脂質的捕食和代謝能力。結果表明，癌細胞變得更具攻擊性。

　　與癌細胞的快速營養消耗相比，葡萄糖和脂質利用的減速是戈謝病(GD)細胞的最顯著特征，戈謝病是最常見的遺傳性溶酶體儲存障礙，由溶酶體酶葡腦苷酶(GBA)突變引起。由于GBA水解活性的降低，糖基化底物葡萄糖基β-D-膽固醇(GlcChol)在溶酶體中積累并造成嚴重損傷，導致GD細胞代謝受阻。葡萄糖是由膽固醇和葡萄糖之間的糖基化作用產生的。因此，當提供更多的葡萄糖和脂質時，代謝抑制會更嚴重這就提出了一個有趣的問題：癌細胞是否會因為需要更多的葡萄糖和脂質而誘導類似于葡萄糖的積累來延緩它們的增殖?

　　AbCholB啟動“膽固醇糖基化”的示意圖（圖源自Nature Nanotechnology ）

　　這項工作提出了一種獨特的策略，通過啟動基于癌細胞營養貪婪的另一種代謝紊亂來抑制腫瘤，并開發了一種納米顆粒(AbCholB)來執行這一策略。與營養饑餓相反，癌細胞積極吸收AbCholB作為一種脂質營養素。CholB通過苯硼酸基團與細胞內葡萄糖相互作用，產生一種類似于葡萄糖的結構，即GlcCholB，這種結構難以分解代謝，因此在細胞內積累，造成類似GD的儲存損傷。

　　營養儲存特征進一步阻斷mTOR的募集，從而持續中斷其激活。癌細胞失去了生存和增殖的營養感知工具，最終導致代謝功能障礙和細胞死亡。重要的是，GlcCholB的形成和積累取決于細胞的營養獲取能力。換句話說，正常細胞因其弱競爭的營養吸收能力而不會受到損害。因此，這種受生物啟發的納米顆粒可能為腫瘤代謝干擾提供一個獨特的視角。