以色列口服胰島素夢想：不用注射的胰島素

　　大型制藥企業在胰島素新制劑研究開發方面投入巨大預算。大部分項目都以失敗告終，理想的給藥途徑還是口服制劑，就像維生素或阿司匹林那樣每天服用。

　　現在，還很不起眼的一家以色列生物技術企業，正在默默地進行一系列早期階段試驗，它將成為世界首個開發胰島素口服藥丸的公司，實現不僅是數百萬糖尿病患者，而且是許許多多富有競爭力的財大氣粗的制藥公司的夢想。

　　Oramed制藥公司，這家2006年創立的給藥技術創新企業，剛剛獲得FDA批準將其研究的新藥口服胰島素膠囊ORMD-0801運至Ⅱ期臨床試驗地點。它的臨床試驗申請上個月才提交，進展如此神速令人嘆為觀止。這項研究將包括147名2型糖尿病患者，之后計劃開始一項更大規模的臨床試驗，該口服藥丸采用一種ZL的制劑技術。

　　一項涉及病情比2型患者加重的8名1型糖尿病患者參與的早期使用數據，已在4月底召開的2013年全球糖尿病峰會報告，顯示每日服用三丸，患者原本未獲控制的血糖水平明顯穩定。其安全性和耐受性均已在132名1型和2型患者身上被證實，ORMD-0801降低整體血糖水平，而沒有引起任何嚴重的低血糖事件。

　　口服優勢

　　口服胰島素相比注射給藥自然具有巨大優勢，后者產生疼痛，有依順性問題，使用不便和有時(注射)顯得尷尬。口服胰島素必須不受胃酸影響，未經降解進入肝臟，模擬胰島素在體內分布和進入血流，最終到達器官。注射胰島素進入體內時產生高峰和低谷濃度，從而導致低血糖和高血糖風險，有時需要醫療護理。

　　Oramed公司已成功找到一種在消化過程中抗失活的化合物，能完好無損地穿過腸壁，并傳輸合適的治療劑量。所用的原材料都是已知的，不需要FDA作為新化學實體另行審批。這些輔料成分能保護口服膠囊內容活性成分，適時將之釋放通過肝門靜脈進入肝臟和身體循環。

　　大公司過去一直在嘗試創建一種方法不用注射來控制胰島素。最大的成果是輝瑞的胰島素吸入劑Exubera(人胰島素粉霧劑)，用于1型和2型糖尿病患者，在2006年獲準。除了有咳嗽和喉嚨痛副作用外，每6個月必須作肺部檢查，這也給患者帶來不便，費用卻是注射用胰島素的3倍。事實上，該產品對許多1型糖尿病患者沒有效果，輝瑞沒有料到患者會討厭使用。其給藥器具似大手電筒，劑量很難正確掌握。由于胰島素注射針的改進，使用時已幾無痛感。輝瑞挑戰胰島素注射，曾一度被認為可帶來20億美元銷售額的Exubera業績一蹶不振。

　　而后，Mannkind公司沒有放棄吸入型胰島素開發，在Afrezza項目繼續投入數10億美元，它較Exubera體積小，更易使用。但它并非沒有問題——2010年1月，FDA拒絕通過其吸入器的審查，因為該公司沒有提供足夠的數據升級設計。2011年，FDA更以性能數據不明確——如何使用、標簽說明、包裝-運輸-儲存和安全性信息不完整等等原因拒絕了Mannkind公司申請。花費20多億美元試圖將Afrezza推上市場，遭此厄運實在是Mannkind公司始料未及的。

　　相繼失敗

　　若干胰島素制劑的失敗，令藥物制造商轉向使胰島素注射劑能夠維持更長時間，從而減少注射次數。FDA表露了擔憂，最近向糖尿病藥物市場巨子諾和諾德發出信函。

　　今年早些時候，FDA拒絕批準這家丹麥公司的每日注射一次的胰島素Tresiba(超長效基礎胰島素類似物)，因為它有心臟風險，這對糖尿病藥物收入占據80%的諾和諾德是沉重打擊。更糟糕的是該公司今年不能提供數據，2014年也希望渺茫，它還迫切需要與對手賽諾菲及其重磅炸彈產品來得時競爭。假定新的臨床試驗病人招募迅速完成，并且沒有新的問題出現，數據補充可能會也要推遲到2015年。Tresiba現在只在歐洲和日本市場銷售。

　　能夠有一種口服藥物對諾和諾德而言至關重要的，自2010年起它已與Emisphere技術公司開展合作，開發其GLP-1受體激動劑口服制劑，最近修訂并加速了許可協議，使用Emisphere公司的Eligen技術，先行支付后者1000萬美元，而非以Ⅱ期和Ⅲ期階段性付費形式。5年前簽署的協議使開發進度遠遠落后于Oramed公司的ORMD-0801。

　　形勢對Oramed公司似乎十分有利，近年報道一些較新的糖尿病藥物與癌癥有牽連。早在2007年，FDA開始聽到處方Byetta的醫師報告胰腺炎，一種GLP-1(胰高血糖素樣肽-1)受體激動劑百泌達，由施貴寶和開發者Amylin制藥公司銷售。兩年后，默沙東銷售額達40億美元的捷諾維，也接著中槍，這兩種藥物被今年3月《美國醫學協會雜志》“指名道姓”，稱它們使胰腺炎的風險增加一倍，胰腺炎是胰腺癌的前兆。

　　公認安全

　　一項糖尿病藥物和癌癥風險名為UCLA的研究發表之后，諾和諾德的諾和力也進入FDA視野，它也屬于模擬進食后身體自然產生的刺激胰島素釋放的激素類藥物。今年4月，先前使用過捷諾維、Byetta和Victoza的患者提起一項訴訟。Oramed公司取得可喜進展可謂適逢其時。

　　對Oramed公司而言，最大的懸念是它的新藥能否對大部分患者有效，現有的臨床數據具有統計顯著性。口服胰島素否會因為基質而產生毒性?這種風險幾乎不存在，因為Oramed公司中所用的吸收促進劑和降解抑制劑均是美國FDA認可的GRAS(公認安全)化合物。

　　自1982年禮來推出了第一個生物工程人胰島素產品優泌林以來，制藥廠商一直在“尋找”口服制劑。Oramed公司取得了糖尿病治療領域30年來的突破性進展。鑒于當前 FDA高度重視創新，該公司遞交的ORMD-0801新藥申請應該獲得FDA差別化對待，從其迅速獲準進入臨床就可看出端倪。

　　現在，還很不起眼的一家以色列生物技術企業，正在默默地進行一系列早期階段試驗，它將成為世界首個開發胰島素口服藥丸的公司，實現不僅是數百萬糖尿病患者，而且是許許多多富有競爭力的財大氣粗的制藥公司的夢想。