中美學者：導致肥胖和糖尿病的基因突變

　　隨著年齡的增長，幾乎每個人都會變得越來越胖，但一些人可能要歸因于他們的基因帶來了更多脂肪。最近，美國杜克大學和中國香港科技大學的研究人員表明，在ankyrin-B基因中的兩個不同突變，可導致細胞以更快的速度吸收葡萄糖，從而使人體發胖，并最終引發肥胖相關的糖尿病。

　　近一百萬名美國人攜帶其中一個更嚴重的突變，稱為R1788W。另外一個較溫和的突變——稱為L1622I，在百分之七的非洲裔美國人中是共有的，是像鐮狀細胞性貧血那樣常見的特征。

　　這些研究結果是在小鼠當中產生的，可以幫助識別有肥胖風險的人，他們可以通過改善飲食和加強鍛煉扭轉局勢。相關研究結果發表于七月十三日的國際著名學術期刊《Journal of Clinical Investigation》。

　　本文資深作者、杜克大學醫學院生化、細胞生物學和神經生物學教授Vann Bennett指出：“這項研究首次例證了一個易感基因，只通過現代生活方式才表現出來。在20世紀80年代的確發生過肥胖流行，當時非常流行含糖汽水和 炸薯條。這似乎不是我們在20世紀80年代突然改變了基因，而是我們攜帶的易感基因，被這種新的飲食所加劇。我們認為，這一研究結果只是一個開始，還會有 很多像這樣的基因。”

　　Bennett也是霍華德休斯醫學研究所的研究員，三十多年前他發現了錨蛋白-B（ankyrin-B）。他發現，ankyrin-B作為一種蛋白 錨，將重要的蛋白質拴在細胞的質膜內。自從這個發現以來，Bennett和其他研究人員發現，ankyrin-B缺陷與多種人類疾病有關，包括不規則的心 跳、自閉癥、肌肉萎縮癥、老化，最近發現也與糖尿病有關。

　　隨著全世界人們腰圍的增加，糖尿病正迅速成為公眾健康的最大威脅之一。照目前的趨勢繼續下去，到2050年，三個美國人當中就一人將患上糖尿病。1 型糖尿病患者沒有產生足夠的胰島素，這種激素可在餐后幫助處理血液中積聚的葡萄糖。2型糖尿病患者，與肥胖相關的糖尿病形式，可產生胰島素，但是胰島素對 其效果產生了抵抗。

　　幾年前，Bennett實驗室發現證據表明，ankyrin-B突變可能在胰島素分泌和代謝過程中發揮作用。自那時以來，一些研究已經發現了與2型 糖尿病有關的罕見ankyrin-B變異。一個突變，稱為R1788W，多見于白種人和西班牙人中。另一個突變，稱為L1622I，僅存在于非裔美國人 中，這些人已知患糖尿病的風險特別高。但目前還不清楚，這些基因密碼的變化如何引發糖尿病。

　　為了解決這個問題，Bennett的研究生Jane Healy制備了攜帶這些相同人類遺傳變異的小鼠模型。她和她的同事發現，攜帶兩份r1788w突變的小鼠，比正常小鼠產生了更少的胰島素。盡管這個缺 陷，它們的血糖水平是正常的。因此，研究人員進行了常用的葡萄糖耐量試驗——常用來篩查2型糖尿病患者，以確定突變小鼠體內的血糖是如何被清除的。令他們 吃驚的是，突變小鼠的糖代謝速度高于正常小鼠。

　　Healy說：“我們原先認為，這些小鼠的主要問題是產生和分泌胰島素的β細胞。相反，我們最重要的發現在于，靶細胞吸收的葡萄糖比預期的要多得多。”

　　完全依靠自己的話，葡萄糖不能進入細胞和組織，而是依賴另一個分子，稱為GLUT4轉運蛋白。通常情況下，GLUT4掛在細胞外，像個女主人等待客人的到來。當缺乏胰島素時，它作為一個門鈴，給GLUT4發出警報，使其付諸行動并打開大門，讓葡萄糖進入細胞。當胰島素消失時，GLUT4轉運蛋白把門關上，反轉方向，回到細胞的中間。

　　然而，博士后Damaris Lorenzo發現，突變小鼠的情況并不是這樣的。在進行一些生化實驗后，Lorenzo發現，小鼠肌肉和脂肪細胞表面上有很多GLUT4，即使周圍沒有胰島素。這意味著無需按門鈴葡萄糖就可以進入血流。

　　當它們年輕的時候，這種門戶開放策略是一個優勢，因為它能保護動物免受低胰島素水平的影響。但是當老鼠變老——或者換成一種特別高脂肪的飲食后，就會使它變得越來越胖，最終導致它們發展為胰島素抵抗。

　　研究人員認為，很久以前，R1788W突變和較溫和的L1622I ，可能提供了一個進化優勢。衰老的狩獵類型，不能那么有效地找到下一頓飯，需要獲得盡可能多的脂肪來避免饑餓。現在，世界上高脂肪、高熱量的食物非常豐 富，這些變異使人們患上現代疾病（如肥胖和糖尿病）的風險增加。

　　本文第一作者Lorenzo說：“如果有這些突變的攜帶者很早就被發現，他們可以首選個性化的治療干預。這可能涉及具體策略來管理他們的胰島素分泌不足，以及堅持正常飲食和積極的生活方式，希望他們可以避免可嚴重損害生活質量的代謝性疾病。”

　　接下來，研究人員想要探討，他們在小鼠體內觀察到的效果是否對人類有影響。他們計劃對一般人群進行基因分型，找出攜帶錨蛋白突變的家庭，然后進行家族史以及糖代謝試驗，以評估這些遺傳變異在細胞水平上的影響。