兩篇Cell和兩篇CancerCell揭示驅動多種癌癥生長的關鍵蛋白及其調控方式

　　在四項新的研究中，來自美國華盛頓大學、布羅德研究所、楊百翰大學和世界各地其他機構的研究人員的領導下，臨床蛋白質組腫瘤分析聯盟（Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium）研究了驅動癌癥的關鍵蛋白及其調控方式。他們完成了對多種腫瘤類型中驅動癌癥的蛋白的深入分析，而這些信息僅靠基因組測序是無法評估的。了解了蛋白在癌細胞中的運作方式，就有望開發出阻斷驅動癌癥生長的關鍵蛋白的新療法，或觸發對癌細胞產生的異常蛋白的免疫反應的療法。相關研究結果于2023年8月14日發表在Cell期刊和Cancer Cell期刊的四篇論文中，論文標題分別為“Pan-cancer proteogenomics connects oncogenic drivers to functional states”、“Pan-cancer analysis of post-translational modifications reveals shared patterns of protein regulation”、“Integrative multi-omic cancer profiling reveals DNA methylation patterns associated with therapeutic vulnerability and cell-of-origin”和“Proteogenomic data and resources for pan-cancer analysis”。

　　華盛頓大學醫學教授Li Ding博士說，“在我們開發更好的癌癥療法的努力中，這種對驅動腫瘤生長的蛋白的新分析是繼癌癥基因組測序之后的下一步。通過過去的癌細胞基因組測序工作，我們確定了近 300 個驅動癌癥的基因。如今，我們正在研究這些癌基因啟動的機制的細節---它們所產生的蛋白及其調控網絡實際上進行著導致細胞分裂失控的工作。我們希望這項分析能成為癌癥研究人員開發多種腫瘤類型新療法的重要資源。”

　　這些作者分析了涉及10種不同類型癌癥的約1萬種蛋白。Ding強調了大量數據在這類分析中的重要性；其中許多重要的癌癥驅動蛋白在任何一種癌癥中都很罕見，如果對每種腫瘤類型進行單獨研究，就不可能發現這些蛋白。這項分析包括兩種不同類型的肺癌以及結直腸癌、卵巢癌、腎癌、頭頸癌、子宮癌、胰腺癌、乳腺癌和腦癌。

　　Ding說，“許多導致癌癥的蛋白存在于多種腫瘤類型中，但出現頻率很低。當我們對多種癌癥類型進行綜合分析時，我們就能提高檢測導致癌癥生長和擴散的重要蛋白的能力。這種綜合分析還能讓我們找出驅動不同類型癌癥的主要共同機制。”

　　除了單個蛋白的功能外，這些數據還能讓這些作者了解蛋白之間是如何相互作用來促進癌癥生長的。如果兩種蛋白的水平相互關聯---例如，當其中一種蛋白的水平較高時，另一種蛋白的水平也總是很高，這就表明這兩種蛋白作為搭檔發揮作用。破壞這種相互作用可能是阻止腫瘤生長的一種有效方法。

　　其中的一項研究還揭示了改變蛋白功能的不同化學方法。這些作者記錄了這類化學變化---稱為乙酰化和磷酸化的過程---如何改變DNA修復、改變免疫反應、改變DNA的折疊和包裝方式，以及其他可能在癌癥發生過程中發揮作用的重要分子變化。

　　第二項研究還揭示了免疫療法的有效性。免疫檢查點抑制劑等免疫療法通常對突變較多的癌癥最有效，但即便如此，它們也并非對所有患者都有效。這些作者發現，大量突變并不總是導致異常蛋白的大量存在，而異常蛋白正是免疫系統攻擊腫瘤的靶標。

　　Ding說，“對某些癌癥來說，即使突變有可能產生腫瘤抗原，但如果沒有異常蛋白表達或表達很少，這種突變就可能不是治療的靶標。這可以解釋為什么有些患者對免疫療法沒有反應，即使他們似乎應該對免疫療法有反應。因此，我們的蛋白質組學研究涵蓋了腫瘤抗原的表達譜，對于設計針對選定突變的新免疫療法特別有用。”

　　在另一項研究中，Ding及其團隊確定了DNA甲基化模式，這是另一種能影響基因表達方式的化學變化。這種模式可能是癌癥的關鍵驅動因素。在一項重要發現中，他們確定了在某些腫瘤類型中抑制免疫系統的分子開關。最后一項研究向更廣泛的研究界提供了臨床蛋白質組腫瘤分析聯盟使用的數據和分析資源。

　　Ding說，“總體來說，這種對多種癌癥類型進行的全面蛋白質組和化學修飾分析，再加上我們長期積累的癌癥基因組學知識，為我們提供了另一層信息，我們希望這可以幫助回答持續存在的許多關于癌癥如何生長和設法逃避我們許多最佳治療的問題。”