不到1年四川大學鈕大文團隊發完Science再發Nature

　　低聚糖在整個生物學中具有無數的功能。為了研究這些功能，需要對這些結構復雜的分子進行多步化學合成。由于低聚糖具有密集的立體中心和羥基，通過O-糖基化組裝低聚糖需要同時控制位點選擇性、立體選擇性和化學選擇性。化學家們傳統上依靠保護群體操作來達到這個目的，增加了大量的合成工作。

　　2024年6月17日，四川大學鈕大文及北京大學吳云東共同通訊在Nature 在線發表題為“Catalytic Glycosylation for Minimally Protected Donors and Acceptors”的研究論文，該研究報告了一個糖基化平臺，使無保護或最低限度保護的供體糖和受體糖之間的選擇性偶聯，以催化劑控制的位點選擇性方式產生1,2-順式-O-糖苷。

　　烯丙基糖基砜的自由基活化形成糖基溴化物。一種設計的氨基硼酸催化劑通過非共價氫鍵和可逆共價B-O鍵相互作用的網絡，使這種活性中間體接近受體，從而實現精確的糖基轉移。不同的氨基硼酸催化劑可以通過影響其與底物的相互作用方式來改變糖基化位點。該方法可容納廣泛的糖類型，適于制備天然存在的糖鏈和含有11個游離羥基的五糖。實驗和計算研究為選擇性結果的起源提供了見解。

　　另外，2023年11月23日，四川大學鈕大文團隊在Science 在線發表題為“Palladium catalysis enables cross-coupling–like SN2-glycosylation of phenols”的研究論文，該研究報道了一個糖基化平臺，通過Pd催化SN2從苯酚轉移到穩定的含芳基碘化物的糖基硫化物。關鍵的Pd(II)氧化加成中間體從芳基化劑(Csp2親電試劑)分化為糖基化劑(Csp3親電試劑)。該方法繼承了交叉偶聯反應的許多優點，包括操作簡單和官能團容納性。它保留了各種底物的SN2機制，并適用于商業藥物和天然產物的后期糖基化。

　　低聚糖的組裝涉及到在一個碳中心和眾多羥基中的一個之間形成立體控制的C-O鍵，這在化學中是一個突出的挑戰。考慮到這兩種反應物中存在的游離羥基的數量，并考慮到所產生的異頭(糖苷)中心的兩種可能的構型(α/β)，糖基供體1和受體2之間的反應可能產生總共(m+n+1)*2雙糖產物。為了有效地獲得其中一種，需要方法同時處理位點選擇性、立體選擇性和化學選擇性問題。一個多世紀以來，化學家們大多采用保護基團來應對這些挑戰。

　　事實上，一些“保護”基團的作用包括阻斷不需要的反應位點和控制立體選擇性。已經取得了令人矚目的成就，使得復合寡糖的制備成為可能。無論如何，推翻保護集團的統治地位仍然是最積極追求的目標之一。在這個方向上的進展不僅可以簡化低聚糖的合成，而且還可以避免與最終產品的去保護有關的潛在問題。更重要的是，它可能為選擇性控制開辟新的視野，提供難以通過傳統的、保護群體的方法獲得的產品。

　　在這方面，里程碑式的進展包括來自Aoyama、Taylor和Toshima的方法，使用硼/硼酸催化劑的方法，利用雙尿素催化劑的Jacobsen小組24、25的方法，探索Ca2+/蔗糖絡合作用的Miller小組的方法，利用各種非共價相互作用的Loh小組28的方法，以及其他選擇性修飾糖的方法。然而，這些報道的方法仍然需要完全保護的糖基供體或顯示有限的底物范圍。一般適用的選擇性糖基化平臺偶聯最低限度保護的供體和受體仍然難以捉摸。更苛刻的是通過催化劑控制來改變產品的選擇性。

低聚糖合成:背景、方法和反應設計（圖源自Nature ）

　　研究人員開發了一個通用平臺，可以在最低限度保護的供體和受體之間完成位點、立體和化學選擇性的O-糖基化。該策略在以自由基為基礎的供體激活系統上運行，該系統在溫和的條件下生成親電性糖基溴化物，這允許應用設計的氨基硼酸催化劑來控制隨后糖基轉移到受體的軌跡。實驗和計算研究表明，催化劑的作用是通過可逆的共價B-O鍵和非共價h鍵相互作用將供體和受體組織在一起。

　　該方法以位置可切換的方式提供了具有挑戰性的順式O-糖苷鍵：可以通過改變催化劑的結構來切換反應位點。在發展的反應中，大多數受體含有順式-1,2-二醇單元(與催化劑中的硼原子螯合)，并且1,2-順式糖基化發生在單元內。這種策略的通用性和潛在的實用性在復雜的寡糖和天然存在的糖鏈的合成中得到了證明。該研究展示了設計保護基團獨立、催化劑控制的糖基化反應的直接階段，這將最終簡化低聚糖的合成并促進對碳水化合物功能的探索。