一種罕見遺傳病的最新遺傳因子

　　威斯康星醫學院和愛丁堡大學的研究者組成的合作研究團隊，鑒定了一種稱為Warburg Micro綜合癥的疾病的相關基因――一個稱為TBC1D20的的基因。這項研究發表在11月14日的The American Journal of Human Genetics上。

　　Warburg Micro綜合癥是一種罕見的遺傳病，包括一連串以眼睛、大腦和內分泌畸形為特征的失調癥，和由RAB3GAP1、RAb3GAP2和RAB18基因上的突變引起的內分泌畸形。Warburg Micro綜合癥的患者面臨著嚴重的生理和心理挑戰，他們不能學習如何走路或說話、失明和從小癱瘓。

　　威斯康星醫學院和愛丁堡大學的研究者組成的合作研究團隊，鑒定了一個Warburg Micro綜合癥相關基因――一個稱為TBC1D20的的基因。這項研究成果發表在11月14日的The American Journal of Human Genetics雜志上。共同第一作者分別是威斯康星醫學院細胞生物學、神經生物學和解剖學系的博士后Ryan Liegel博士和愛丁堡大學的博士后Mark Handley博士。通訊作者是威斯康星醫學院人類和分子遺傳學中心的成員、細胞生物學、神經生物學和解剖學系的副教授Duska J. Sidjanin博士。

　　在這項研究中，研究者對一個稱為TBC1D20的基因很感興趣，這個基因已知能引起小鼠失明和不育，由于其具有與Warburg Micro綜合癥相似的表型而受到關注。

　　Blind sterile（bs）是一種自發突變小鼠，屬常染色陰性遺傳。bs小鼠在表型上表現出核性白內障和雄性不育，遺傳分析將bs基因座分配到小鼠染色體2上。本研究中，研究者首先在TBC1D20基因上定位克隆了bs基因座，鑒定了一個假定的致病突變。功能分析確定小鼠的TBC1D20蛋白是一種GTP酶激活的蛋白（GAP），如RAB1和RAB2，bs是TBC1D20功能缺失的突變。通過對bs小鼠胚胎成纖維細胞（mEFs）的評價，鑒定了增大的高爾基形態和異常的脂滴（LD）形成。

　　以TBC1D20作為一個RABGAP的功能和bs白內障及睪丸表型為基礎，研究者推斷，TBC1D20基因的突變可能引起Warburg Micro綜合癥。研究者對包含超過70個患有Warburg Micro綜合癥的家庭的大組群進行測序分析，在TBC1D20上發現了5個明顯的功能缺失突變，因此確定這些突變是這種疾病的病因。

　　研究者通過評估在TBC1D20功能中的人纖維細胞缺乏，鑒定了畸變的LD。另外這項研究也表明，人纖維細胞在RAB18和RAB3GAP1功能中的缺乏，也表現出異常的LD形成。這些結果共同表明，LD形成/代謝中的缺陷可能是一個常見的細胞畸形，這個缺陷與Warburg Micro綜合癥相關。但是，是否是LD代謝中的畸形引起了Warburg Micro綜合癥病理，這仍然不明確。

　　Sidjanin博士說，“這些發現不僅對受Warburg Micro綜合癥影響的家庭具有啟示作用，而且還提供了關于人類發展中至關重要的基因和分子路徑的全新信息，這些信息與更常見的人發展障礙例如癲癇和自閉癥相關。”

　　這4個基因不能完整解釋Warburg Micro綜合癥的起因，在大約一半的案例中，致病突變沒有包含在這幾個基因中，表明有另外的全新的基因引起這種疾病。研究者計劃繼續尋找另外的基因，也將在組織培養中模擬這種疾病，有望理解包括TBC1D20在內的基本的分子和細胞事件。