一文縱覽鉑類藥物發展史

　　鉑類藥物開發于20世紀60年代，自1978年第一代鉑類抗腫瘤藥物順鉑在美國上市至今，鉑類新藥研究開發經歷了近40年的發展歷程。

　　鉑類藥物因其獨特的抗癌機制和廣泛的抗癌譜，已成為目前臨床上使用最廣的化療藥物之一，作為基本藥物被廣泛用于肺癌、膀胱癌、卵巢癌、宮頸癌、食管癌、胃癌、結直腸癌和頭頸部腫瘤等常見惡性腫瘤的治療。

　　作用機制

　　鉑類抗癌藥物屬于細胞周期非特異性藥物，主要通過進入腫瘤細胞后與DNA 形成Pt-DNA加合物，從而介導腫瘤細胞壞死或凋亡，進而產生抗癌效果。

　　包括4個過程：

　　① 跨膜運轉進入細胞；

　　② 在細胞內發生離解反應生成水合配離子；

　　③ 向靶DNA遷移；

　　④ 與DNA配位形成Pt-DNA加合物，使DNA的合成受阻。

　　鉑類藥物的發展歷程

　　第一代鉑類

　　1844年，化學家Peyrone成功合成了cis-PtCl2(NH3)2，1965年美國生物物理學教授Rosenberg等報告了順鉑具有潛在的抗癌活性。1978年12月，美國FDA批準順鉑用于治療睪丸癌，隨后順鉑的應用范圍不斷拓展，作為肺癌、卵巢癌、頭頸部腫瘤、胃癌等多種腫瘤的一線治療藥物在臨床上廣泛應用。

　　順鉑的化學結構是簡單的平面四方形，以二價鉑為中心，兩個氨基為配體，同時連接兩個氯作為離去基團。順鉑水化代謝過程中產生的大量氧自由基是引起腎損傷的重要原因之一，離去基團氯對產生的氧自由基有重要影響。

　　順鉑的腎毒性、血液毒性、神經毒性均較強。

　　第二代鉑類：等效、低毒

　　卡鉑最早于1986年在美國上市，可聯合長春瑞濱、吉西他濱或紫杉醇等用于肺癌的治療，可作為卵巢癌和胚胎細胞癌等的首選治療藥物（常與紫杉類藥物聯合使用），還可用于食管癌的化放療。

　　卡鉑結構上以環丁烷二羧酸取代順鉑分子上的兩個氯離子，增加了化合物的水溶性，其水溶性是順鉑的16倍，由于離去基團有所不同，卡鉑無順鉑突出的腎毒性，但與順鉑具有相同的載體基團，與順鉑具交叉耐藥性。

　　除造血系統毒性外，其他毒副作用低于順鉑。

　　奈達鉑于1995年6月在日本首次獲準上市。奈達鉑對頭頸部腫瘤、食道癌的有效率均優于順鉑。

　　奈達鉑結構上以乙醇酸取代順鉑分子上的兩個氯離子，在水中的溶解度大約是順鉑的10倍，且改變了藥物在腎臟的分布，使其腎毒性較低。

　　其劑量限制性毒性為骨髓抑制所致血小板減少，腎毒性和胃腸道副反應較順鉑有所降低，對順鉑耐藥者使用奈達鉑仍有效。

　　第三代鉑類：高效、低毒、不交叉耐藥

　　奧沙利鉑于1996年10月在法國率先上市，2002年8月獲得美國FDA批準。奧沙利鉑是第一個對結腸癌有顯著療效的鉑類藥物，臨床上常與5-氟尿嘧啶或卡培他濱、甲酰四氫葉酸鈣聯合使用。此外奧沙利鉑對非小細胞肺癌、胃癌、胰腺癌、膽管細胞癌、卵巢癌、惡性淋巴瘤、食管癌、肝癌和頭頸部腫瘤等也有較好的療效。

　　奧沙利鉑保持了順鉑的順式結構，以鉑為中心，二氨基環己烷作為保留配體，以草酸基作為離去基團。引入的疏水性二氨基環己烷配體，阻止了修復蛋白與DNA的結合，因此奧沙利鉑成為第一個抵抗腫瘤細胞耐藥性的鉑類藥物。

　　但奧沙利鉑帶來了一、二代絡合物所沒有的神經毒性，有學者提出是因其釋放出的草酸能螫合游離的鈣離子，影響了鈉離子通道，進而導致嚴重的神經毒性。

　　奧沙利鉑對胃腸道、肝、腎和骨髓的毒性較順鉑和卡鉑明顯減輕，耐受性良好。

　　洛鉑最初由德國ASAT公司創新原研，2005年3月全球率先在我國獲準上市。目前洛鉑推薦用于小細胞肺癌、乳腺癌和慢性粒細胞白血病的治療。

　　洛鉑對肝癌細胞的敏感性高于順鉑，有良好的溶解度，易與碘油等藥物乳化形成“油包藥”微粒而在病灶中充分沉積，且pH值接近人體正常生理值，經肝動脈導管注射不會引起動脈刺激性痙攣，給藥方便，在國內被推薦用于經導管動脈化療栓塞術（TACE）。

　　洛鉑為1:1非對映異構體混合物，具有水溶性好、抗瘤譜廣、抗瘤活性強及毒副作用低等優點。洛鉑毒性與卡鉑相似，與順鉑無交叉耐藥性。