一文了解12月HIV研究亮點進展

　　人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus, HIV），即艾滋病（AIDS，獲得性免疫缺陷綜合征）病毒，是造成人類免疫系統缺陷的一種病毒。1983年，HIV在美國首次發現。它是一種感染人類免疫系統細胞的慢病毒（lentivirus），屬逆轉錄病毒的一種。HIV通過破壞人體的T淋巴細胞，進而阻斷細胞免疫和體液免疫過程，導致免疫系統癱瘓，從而致使各種疾病在人體內蔓延，最終導致艾滋病。由于HIV的變異極其迅速，難以生產特異性疫苗，至今無有效治療方法，對人類健康造成極大威脅。

　　自上世紀八十年代以來，艾滋病的流行已經奪去超過3400萬人的生命。據世界衛生組織（WHO）統計，據估計，2017年，全世界有3690萬人感染上HIV，其中僅59％的HIV感染者接受抗逆轉錄病毒療法（ART）治療。目前為止HIV仍然是全球最大的公共衛生挑戰之一，因此急需深入研究HIV的功能，以幫助研究人員開發出可以有效對抗這種疾病的新療法。為阻止病毒大量復制對免疫系統造成損害，HIV感染者需要每天甚至終身服用ART。雖然服用ART已被證明能有效抑制艾滋病發作，但這類藥物價格昂貴、耗時耗力且副作用嚴重。人們急需找到治愈HIV感染的方法。

　　即將過去的12月份，有哪些重大的HIV研究或發現呢？生物谷小編梳理了一下這個月生物谷報道的HIV研究方面的新聞，供大家閱讀。

　　1.Science子刊：挑戰常規！抑制而非根除HIV病毒可以實現艾滋病功能性治愈

　　doi:10.1126/scitranslmed.aax4077

　　尋找治療艾滋病（AIDS）的方法部分上集中于尋找根除受到HIV感染的細胞的方法。如今，在一項新的研究中，來自瑞典卡羅林斯卡研究所和美國賓夕法尼亞大學的研究人員發現這種方法對于 功能性艾滋病治愈可能不是必需的。在針對一部分無需治療就能夠與HIV病毒一起共存的HIV陽性患者的研究中，他們發現這些稱為精英控制者（elite controller）的患者的淋巴細胞可以抑 制這種病毒，但不會殺死受到HIV感染的細胞。相關研究結果近期發表在Science Translational Medicine期刊上，論文標題為“Elite control of HIV is associated with distinct functional and transcriptional signatures in lymphoid tissue CD8+ T cells”。

　　HIV-1病毒，圖片來自 J Roberto Trujillo/Wikipedia。

　　這些研究人員希望確切地找到精英控制者體內的CD8+ T細胞如何阻止HIV病毒復制和進展為艾滋病。他們從美國和墨西哥的三個地點收集了總共51名HIV陽性患者（包括12名精英控制者）的血 液樣本和淋巴結組織活檢樣本。

　　通過使用用于研究單個細胞的單細胞RNA測序分析方法，這些研究人員發現精英控制者的淋巴組織中具有更多的HIV特異性CD8+ T細胞，但是這些細胞是所謂的非溶細胞性細胞，這表明它們沒 有殺死受到HIV感染的細胞。相反，這些精英控制者體內的CD8+ T細胞具有獨特的轉錄譜，并能夠通過增強的核糖體功能來抑制HIV復制，這意味著它們在蛋白翻譯方面表現得更好。這導致產 生了更多數量和更多類型的細胞因子，并增強了這些細胞的多功能性（polyfunctionality）。

　　2.Nat Commun：新發現！特定細菌釋放的胞外囊泡結構或能降低HIV的擴散

　　doi:10.1038/s41467-019-13468-9

　　近日，一項刊登在國際雜志Nature Communications上的研究報告中，來自美國國立衛生研究院等機構的科學家們通過研究發現，棲息在陰道中的特定細菌或會釋放納米級別的囊泡來保護機體 有效抵御HIV的感染。

　　胞外囊泡(Extracellular vesicles， EVs)是一類泡狀的顆粒，很多類型的細胞都會產生胞外囊泡，其被認為能將分子從一個細胞運輸到另一個細胞中，這項研究中，研究人員進行了一系列 實驗后發現，從四種乳酸菌中分離到的囊泡能夠干擾HIV感染宿主細胞的能力；其中在一項實驗中，研究者將囊泡加入到含有T淋巴細胞的培養液和感染HIV的培養液中，他們發現，相比未處理 的細胞而言，在加入囊泡的培養液中，處理過的細胞被HIV感染的水平相對較低，當研究者增加囊泡的數量時，僅有很小一部分細胞會被HIV感染。

　　類似地，利用囊泡進行治療還能夠降低機體淋巴、子宮頸和陰道組織中HIV的感染，研究人員發現，細菌所釋放的胞外囊泡結構能夠抑制病毒與宿主細胞表面結合，而這一步驟是HIV進入細胞 的關鍵一步。

　　3.PLoS Genet：黑猩猩可能進化出對HIV前體的抵抗力

　　doi:10.1371/journal.pgen.1008485

　　猿猴免疫缺陷病毒（SIV）是一種感染猴子和猿類的病毒。人類免疫缺陷病毒（HIV）起源于SIV,這意味著SIV是HIV病毒的前體。在一項新的研究中，來自英國倫敦大學學院的研究人員發現SIV 可能影響著黑猩猩的遺傳。他們報道這種病毒是導致不同黑猩猩亞種之間差異的主要原因。盡管黑猩猩并未受到SIV感染的嚴重影響，但是這些研究結果表明某些黑猩猩亞種可能已進化出對這 種病毒的一定程度的耐受性。相關研究結果近期發表在PLoS Genetics期刊上，論文標題為“The impact of genetic adaptation on chimpanzee subspecies differentiation”。

　　論文通訊作者Aida Andrés博士說，“與人類遭受HIV感染會出現嚴重的健康后果不同的是，黑猩猩在感染SIV時仍然能夠保持健康。這表明黑猩猩可能已進化出生物學機制來限制這種病毒的致 病性（pathogenicity），即這種病毒引起疾病的能力。”

　　通過分析生活在非洲的四種黑猩猩亞種的基因組，這些研究人員發現，非洲東部黑猩猩獨有的遺傳變異與免疫反應（特別是針對SIV感染的免疫反應）存在著異常密切的關聯性。

　　4.mSphere：直腸微生物影響HIV疫苗的有效性

　　doi:10.1128/mSphere.00824-19

　　在一項新的研究中，來自美國加州大學戴維斯分校的研究人員報道存在于直腸中的微生物可能會影響實驗性HIV疫苗的有效性。相關研究結果于2019年12月11日在線發表在mSphere期刊上，論 文標題為“Rectal Microbiome Composition Correlates with Humoral Immunity to HIV-1 in Vaccinated Rhesus Macaques”。

　　圖片來自mSphere (2019). DOI: 10.1128/mSphere.00824-19。

　　論文通訊作者、加州大學戴維斯分校免疫學與傳染病中心和獸醫學院助理教授Smita Iyer說道，來自針對其他疫苗開展的人類和動物研究的證據提示著乳酸桿菌補充劑可以促進抗體產生，而 抗生素治療可以阻礙有益的免疫反應。

　　5.PLoS ONE：新研究提出HIV-1病毒外殼的新結構，有可能開發出新的HIV治療方法

　　doi:10.1371/journal.pone.0224965

　　在一項新的研究中，來自加拿大阿爾伯塔大學的研究人員表明HIV-1病毒的外殼可能具有與以前認為的不同的形狀。這對理解這種病毒的功能具有重要的意義。相關研究結果近期發表在PLoS ONE期刊上，論文標題為“Mathematical determination of the HIV-1 matrix shell structure and its impact on the biology of HIV-1”。

　　這項研究表明HIV-1病毒位于一種球形基質外殼（spherical matrix shell）內部。當它感染健康細胞時，它的外殼融合到靶細胞的外面上，然后在它攻擊這種細胞的地方將這種病毒的遺傳物 質釋放到細胞內部。

　　論文共同作者Sean Graves說，“我們提出的新型HIV-1病毒結構具有非常奇特的形狀，幾乎像一朵花的花瓣。對這種基質外殼結構的更好了解可能有助于我們理解這種融合和感染過程。”

　　論文通訊作者、阿爾伯塔大學內分泌學家Marcelo Marcet-Palacios補充道，“我們的貢獻是利用數學原理來幫助指導科學界朝著正確的方向發展。如果我們的模型是正確的，那么我們隨后就 可以開始研究我們是否能夠阻斷或干擾這種病毒進入機制，比如，通過使用一種藥物將這種HIV-1基質外殼結構中的‘花瓣’交聯在一起，以阻止HIV-1病毒顆粒裂開進而阻止它的病毒基因組 進入宿主細胞中。”

　　6.eLife：揭示被膜下淋巴竇巨噬細胞如何協助HIV-1在免疫器官中擴散

　　doi:10.7554/eLife.47776

　　在一項新的研究中，美國國家過敏與傳染病研究所（NIAID）的John Kehrl和Chung Park在小鼠中發現作為引流淋巴結中的第一層細胞，被膜下淋巴竇（subcapsular sinus）巨噬細胞充當著 HIV-1病毒樣顆粒的“穿梭”載體。這些細胞通過將這些病毒樣顆粒裝載到兩種類型的免疫細胞---卵泡樹突細胞和B細胞---上來協助它們擴散。

　　在這項新的研究中，Kehrl和Park可視化觀察了HIV-1病毒樣顆粒在小鼠中傳播的可能早期事件。他們研究了這種病毒如何通過竇壁巨噬細胞從淋巴和血液中轉移出來，然后它如何被轉移到濾 泡樹突細胞的底層網絡中。

　　他們的研究著重關注淋巴器官竇壁巨噬細胞的一個亞群，該亞群提供了細胞間接觸的入口，從而將HIV-1顆粒穿梭到淋巴結和脾臟中的濾泡樹突細胞和B細胞上。他們發現一種稱為MFG-E8的蛋 白對這種入口的正常功能至關重要，這是因為它的缺失嚴重限制了HIV-1擴散到濾泡樹突細胞網絡上。

　　Kehrl和Park還發現，包裹著病毒顆粒并協助病毒進入細胞的HIV-1包膜為MFG-E8結合提供了一種途徑。MFG-E8可將HIV-1顆粒與宿主細胞上表達的αvβ3整聯蛋白連接起來。這些整聯蛋白協助 細胞攝取這些病毒顆粒，使得其他類型的細胞可獲得它們，或者在某些情況下靶向它們以便隨后破壞它們。他們表示，如今還需開展進一步的研究，以了解這種涉及MFG-E8的過程是否對宿主 或病毒有利。

　　7.Cell Rep：新研究表明從一開始就壓制HIV至關重要

　　doi:10.1016/j.celrep.2019.10.094

　　全球的HIV實驗室正試圖破解HIV病毒的“秘密”并發現它的弱點，以預防或治愈這種病毒感染。在一項新的研究中，來自加拿大蒙特利爾臨床研究所的éric A. Cohen、Tram NQ Pham及其同事 們鑒定出一種在早期階段阻止HIV感染的方法。相關研究結果近期發表在Cell Reports期刊上，論文標題為“Flt3L-Mediated Expansion of Plasmacytoid Dendritic Cells Suppresses HIV Infection in Humanized Mice”。

　　HIV在傳播時不會立即擴散到整個身體。它最初必須在局部增殖，主要在生殖器官組織中增殖。只有在這種最初的局部增殖之后，這種病毒才會擴散。在這種病毒有效地建立全身性感染之前， 這種局部增殖提供了非常短的脆弱窗口。

　　免疫反應就像一場武裝斗爭：敵人滲透，身體自我防衛。病毒是入侵者，白細胞是試圖堅守堡壘的戰士。白細胞配有自己的“步兵單位”：淋巴細胞、吞噬細胞和粒細胞等。吞噬細胞群體具 有一類更特殊的步兵單位，稱為“漿細胞樣樹突細胞（plasmacytoid dendritic cell, PDC）”。這些較小的圓形細胞在身體中巡邏，專門從事病原體檢測和抗病毒反應協調。換句話說，它 們是舉報人，通過這些舉報可以啟動整個防御過程。當它們檢測到威脅時，它們會改變形狀并產生稱為樹突的突起。Cohen解釋說，“最重要的是，它們開始產生大量的干擾素，即一類觸發其 他細胞進入感染抵抗狀態的蛋白。”

　　Cohen說，“考慮到HIV對PDC細胞的影響，我們想知道如果在感染之前和感染期間提高PDC細胞的水平及其功能會發生什么。”為了測試這一點，這些研究人員使用一種稱為Flt3受體配體的特 殊蛋白來刺激人源化小鼠骨髓中的PDC細胞產生。這種嚙齒動物經過基因改造后，攜帶人類免疫系統，以替代它們自己的免疫系統。因此，在受感染的人源化小鼠中，HIV的行為與人類宿主中 的行為是一樣的。

　　8.EHR：近四分之一的HIV感染者原意冒著幾乎肯定會死亡的風險去參加HIV治愈研究

　　doi:10.1002/eahr.500035

　　根據一項新的研究，如果自愿參加有助于找到治愈HIV感染的方法的臨床試驗，那么有將近四分之一的HIV感染者愿意在這項臨床試驗中冒著幾乎肯定會死亡的風險。相關研究結果近期發表在 Ethics & Human Research期刊上，論文標題為“HIV Cure Research: Risks Patients Expressed Willingness to Accept”。

　　圖片來自CC0 Public Domain。

　　一位受訪者說，“我不會永遠活著，這關乎下一個男人，下一個女人，你必須有一種關心他人的心態，我就是這樣。”另一位受訪者說，“我愿意為治愈HIV和為HIV感染人群堅持到底。我實 在想象不到如果有治愈方法，會有多少人的生活發生改變。”

　　這些作者寫道，如果HIV感染者被允許參加充滿風險的HIV治愈臨床試驗，那么需要額外的倫理保障。他們得出結論，這并不意味著應當允許人們參加“肯定會殺死他們”的研究，但是，在涉 及傷害風險的研究中，患者的偏好應當發揮重要作用。

　　9.JAIDS：HIV未檢測到就等于沒有傳播的接受度隨著時間的推移在增加

　　doi:10.1097/QAI.0000000000002239

　　來自HIV預防研究的大量證據已牢固地確定“未檢測到就等于沒有傳播（Undetectable = Untransmissible, U=U）”。這意味著，通過按規定服用抗逆轉錄病毒藥物（ART）達到并維持無法檢 測到的病毒載量---血液中的病毒載量---的HIV感染者不會將HIV通過性行為傳播給他人。美國疾病控制預防中心（CDC）估計，這種策略可100%有效地抵抗HIV的性傳播。

　　如今，在一項新的研究中，來自美國紐約市立大學的研究人員以美國近11.2萬名與男性發生性關系的男性為研究對象，發現這個人群越來越接受U=U的信息。總體而言，有54％的HIV陰性參與 者和84％的HIV陽性參與者正確地認識到U=U是準確的。相關研究結果近期發表在Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes期刊上，論文標題為“Growing acceptability of Undetectable = Untransmittable but widespread misunderstanding of transmission risk: Findings from a very large sample of sexual minority men in the United States”。

　　美國國家過敏與感染性疾病研究所（NIAID）主任Anthony S. Fauci博士說，“U=U已被眾多研究反復驗證為預防HIV性傳播的安全有效手段。對U=U的日益了解和接受令人鼓舞，這是因為作為 預防手段的HIV治療是結束美國和世界各地的HIV流行病的基礎。這一公共衛生信息可減少恥辱感，保護艾滋病患者的健康，并阻止HIV通過性行為傳播給其他人。”

　　10.PNAS：揭示HIV成功逃避ZAP蛋白捕捉之謎

　　doi:10.1073/pnas.1913232116

　　人類進化出了抵抗試圖感染我們身體的病毒的動態防御機制，即專門識別、捕獲和破壞病毒試圖導入到我們細胞中的遺傳物質的蛋白。在一項新的研究中，來自美國密歇根大學和洛克菲勒大 學的研究人員如今揭示了這些蛋白中的一種稱為ZAP的蛋白（zinc-finger antiviral protein, 鋅指抗病毒蛋白）如何捕捉外來入侵者，而且還揭示了包括人類免疫缺陷病毒（HIV）在內的一 些病毒如何逃避這種捕捉。揭示讓這種蛋白在某些情況下成為一種有效的抗病毒試劑的確切機制是在開發更好地攻擊試圖逃避它的病毒的方法的目標上邁出關鍵的第一步。相關研究結果近期 發表在PNAS期刊上，論文標題為“Structure of the zinc-finger antiviral protein in complex with RNA reveals a mechanism for selective targeting of CG-rich viral sequences ”。

　　ZAP蛋白是由細胞產生的，用以限制病毒復制和傳播感染。當細胞檢測到病毒時，編碼ZAP的基因就會開啟并產生更多的ZAP蛋白。ZAP蛋白隨后將病毒的RNA與細胞自己的RNA區分開來，從而使 得病毒RNA隨后遭受破壞。

　　通過使用經過基因改造后含有額外CG序列的病毒RNA片段，這些研究人員解析出ZAP蛋白與這種RNA片段結合在一起時的三維結構，從而揭示出讓這種蛋白具有如此高選擇性的機制。他們發現 ZAP僅在這種蛋白的4個他們認為是潛在結合位點的“鋅指”結構之一上與這種病毒RNA結合。他們進一步證實即使對這種結合位點進行微小的改變（僅改變單個原子），也會破壞ZAP的結合能 力。

　　11.PNAS：揭示植物乳桿菌移植修復HIV感染導致的腸道損傷機制，從而為治愈HIV奠定基礎

　　doi:10.1073/pnas.1908977116

　　在一項新的研究中，來自美國加州大學戴維斯分校的研究人員發現在遭受猿猴免疫缺陷病毒（SIV，一種類似于HIV的病毒）慢性感染的猴子中，受損的腸壁（即腸道滲漏）在它們接受植物乳 桿菌（Lactobacillus plantarum）移植的5個小時內得到快速修復。相關研究結果近期發表在PNAS期刊上，論文標題為“PPARα-targeted mitochondrial bioenergetics mediate repair of intestinal barriers at the host–microbe intersection during SIV infection”。

　　這項研究將慢性發炎的滲漏腸道與PPARα信號丟失以及隨后的線粒體破壞相關聯在一起。他們發現植物乳桿菌激活PPARα信號并恢復線粒體流動，從而在植物乳桿菌暴露僅5個小時內就可修復 腸道屏障。這一發現使得人們在未來有望有效地治療HIV感染者中普遍存在的腸道滲漏。

　　12.Nat Commun：在HIV感染早期階段，促進粘膜傷口愈合或可預防艾滋病產生

　　doi:10.1038/s41467-019-12987-9

　　在一項新的研究中，來自美國華盛頓大學、匹茲堡大學和瑞典烏普薩拉大學等研究機構的研究人員探究了為何某些靈長類動物能夠在一生中攜帶SIV病毒，仍然避免疾病進展。他們試圖在自然 宿主中發現成功的抗病毒策略，以便有助于設計更好的抗病毒藥物來治療HIV感染。他們發現在SIV感染早期，參與粘膜組織傷口愈合的生物學事件在體內構建出一種有利的環境，從而阻止SIV 感染的破壞性后果發生。這種傷口愈合免疫反應的某些方面可能作為靶標用于開發新療法以阻止HIV感染者患上艾滋病。相關研究結果近期發表在Nature Communications期刊上，論文標題為 “Macrophage-associated wound healing contributes to African green monkey SIV pathogenesis control”。論文通訊作者為華盛頓大學醫學院免疫學教授Michael Gale。論文第一作 者為烏普薩拉大學的Fredrik Barrenas和匹茲堡大學的Kevin Raehtz。

　　研究人員測量了SIV感染期間基因表達的變化，發現一組與傷口愈合有關的基因的激活減少了患上艾滋病的機會，圖片來自Michael Gale, Fredrik Barrenas, Jan Komorowski et al。

　　這些研究人員發現，處于SIV感染早期的非洲綠猴可以快速地激活并維持它們的粘膜組織中的再生性傷口愈合機制。比如，在非洲綠猴中，一種白細胞介導的組織重塑發生了。他們說，其中的 一些修復機制在進化上是保守的。比如，一種生物修復途徑大致類似于在蠑螈（salamander）中觀察到的一種能夠再生身體丟失部分的機制。他們發現非洲綠猴激活粘膜組織傷口愈合的能力 ，可以中斷疾病進程，從而避免艾滋病發作。

　　13.Nature子刊：新研究揭示HIV在抗逆轉錄病毒治療期間的藏身之處

　　doi:10.1038/s41385-019-0221-x

　　在一項新的研究中，來自加拿大拉瓦爾大學等研究機構的研究人員可能發現了在抗逆轉錄病毒治療期間HIV在體內潛藏的地方。在動物模型中，他們指出這種病毒可能潛藏在脾臟和腸道的淋巴 結中。他們認為這些淋巴結是HIV在治療停止后準備重新反彈的堡壘。相關研究結果近期發表在Mucosal Immunology期刊上，論文標題為“Despite early antiretroviral therapy effector memory and follicular helper CD4 T cells are major reservoirs in visceral lymphoid tissues of SIV-infected macaques”。論文通訊作者為拉瓦爾大學醫學院的Jerome Estaquier 教授。

　　這些研究人員使用感染了猿猴免疫缺陷病毒（SIV）的獼猴進行了研究，其中SIV與HIV存在著密切的親緣關系。他們發現在抗逆轉錄病毒治療期間，脾臟和腸道淋巴結中的兩種類型的細胞 ---效應記憶CD4 T細胞（effector memory CD4 T cell）和濾泡輔助性CD4 T細胞（follicular helper CD4 T cell）---可以作為這種病毒的藏身之所。這些細胞屬于CD4 T淋巴細胞家族，是HIV 入侵的首選靶細胞。

　　Estaquier教授說，“這些細胞參與發起免疫反應。我們并不知道為何潛藏在這些細胞中的HIV能夠逃避抗逆轉錄病毒藥物攻擊。它們可能具有一種限制藥物流動或者更快地清除藥物的機制。 為了改善治療，我們需要更好地了解是什么允許這些細胞群體逃避抗逆轉錄病毒藥物攻擊。”

　　14.Immunity：新型疫苗策略成功地誘導抗HIV廣泛中和抗體

　　doi:10.1016/j.immuni.2019.10.008

　　在一項新的研究中，來自美國斯克里普斯研究所和非營利性疫苗研究組織國際艾滋病疫苗計劃（IAVI）的研究人員報道他們開發出的一種實驗性HIV疫苗已達到了一個重要的里程碑：它可以觸 發中和多種HIV毒株的抗體---即所謂的廣泛中和抗體（bnAb）---產生。相關研究結果近期發表在Immunity期刊上，論文標題為“Vaccination with Glycan-Modified HIV NFL Envelope Trimer-Liposomes Elicits Broadly Neutralizing Antibodies to Multiple Sites of Vulnerability”。論文通訊作者為斯克里普斯研究所免疫學與微生物學系教授Richard Wyatt博士。

　　這種疫苗設計的核心在于一種基于HIV Env蛋白的病毒模擬蛋白。正常情形下，灌木狀Env蛋白的多個拷貝散布在每個球形HIV病毒顆粒的表面上。每個Env蛋白含有的分子結構允許它結合到位 于免疫細胞表面的一種稱為CD4的受體上并利用這種受體作為侵入細胞的門戶。Wyatt及其團隊通過基因改造設計出一種對真實的Env上存在的重要結構進行模擬的Env版本，它同時足夠穩定可 用作疫苗。為了以一種類似于真實HIV病毒顆粒的方式展示它，他們構建出病毒大小的由脂肪相關分子組成的合成球體---即“脂質體（liposome）”，這些脂質體上密布著這些經過改造的Env 蛋白。

　　在天然的HIV Env蛋白上，稱為聚糖（glycan）的糖相關分子通常有助于屏蔽所有重要的CD4結合位點，使得它們免受免疫攻擊。作為“初種”疫苗，這些研究人員使用了移除CD4結合位點周圍 的這種聚糖屏蔽層的Env版本。48周后的加強疫苗使用攜帶這種聚糖屏蔽層的Env蛋白以便篩選靶向Env蛋白上的CD4結合位點但也能夠穿過這種聚糖屏蔽層的抗體。加強疫苗注射中的Env蛋白也 是根據不同的HIV毒株混合在一起的，通常可以促進針對這些毒株中不發生變化的Env結構的抗體反應。

　　Wyatt團隊按照他們的疫苗策略對12只兔子進行疫苗接種，并將獲得的結果與僅接種攜帶這種聚糖屏蔽層的Env版本的對照組進行了比較。他們發現他們的疫苗策略具有更好的反應，其中的5只 兔子產生能夠中和多種HIV分離株的抗體。

　　這些研究人員分析了一只在接種疫苗后作出最強烈反應的兔子的抗體，并鑒定出兩種不同類型的bnAb。其中的一種稱為E70的bnAb正如預期的那樣阻斷了CD4結合位點，不過這種阻斷方式不同 尋常，這部分上是因為它奪取了其中的一個屏蔽性的聚糖分子。另一種稱為1C2的bnAb攻擊了位于Env這種復雜蛋白的兩個關鍵部分之間的界面上的一個不同但眾所周知的脆弱位點。抗體1C2的 結合顯然破壞了Env的穩定性以至于它不再能夠介導HIV入侵宿主細胞。這就表明這種抗體具有非同尋常的中和廣度，可阻斷208種不同的HIV分離株中的87％。

　　15.Science：科學家成功利用九種酶類的鏈式反應來制造HIV藥物islatravir

　　doi:10.1126/science.aay8484； doi:10.1126/science.aaz7376

　　近日，一項刊登在國際雜志Science上的研究報告中，來自默克和克迪科思公司的研究人員通過研究成功利用一種九種酶的鏈式反應方法來制造HIV藥物—islatravir；文章中，研究人員描述 了他們工作的靈感以及最終產品的效果。

　　研究者指出，多種多樣的天然產物是很多基本元件進行生物合成的結果，很多有機體會利用酶類的選擇性來完成每一步過程，而這通常會涉及一種多步的連鎖反應，其中第一個反應就會被用 作下一步反應的基礎。基于此，研究人員就開始尋找能夠制造HIV實驗性藥物islatravir的方法，首先他們將目光鎖定到細菌的核苷補救途徑（NSP，nucleoside salvage pathway）上，該過 程主要參與從RNA降解到DNA的堿基和核苷的回收，在這一過程中有三種主要的酶類，即脫氧核糖-5-磷酸醛縮酶（DERA，deoxyribose-5-phosphate aldolase）、戊磷酸變位酶（PPM， phosphopentomutase）和嘌呤核苷磷酸化酶（PNP，purine nucleoside phosphorylase）。

　　為了利用相同的過程來開發藥物islatravir，研究者就需要利用一種酶類的特殊特性，即可逆特性，酶類的這種特性能夠使其有別于傳統的催化劑。研究人員必須找到一種方法來讓上述三種 酶類接受非天然的底物，解決的方法就是從大腸桿菌的RNP和PPM中借用反向的NSP，從S. halifaxensi菌中借用DERA，為了使其能夠發揮作用，研究人員還必須對酶類進行工程化修飾來使其變 得更具活性，這項工作還涉及到優化另外兩種酶，并在自然狀態下使用其它四種酶類。最后的結果就是涉及九種酶類的級聯反應，最終就能夠制造出藥物islatravir。

　　16.Science：成功誘導免疫系統產生關鍵抗體來抵御HIV的感染

　　doi:10.1126/science.aay7199； doi:10.1126/science.aaz8647

　　近日，一項刊登在國際雜志Science上的研究報告中，來自杜克大學醫學中心的科學家們通過研究清除了HIV疫苗開發過程中遇到的主要障礙，同時在動物模型中也證實有效，即誘導短時效抗 體增殖來成為有效抵御HIV的中堅力量。

　　圖片來源：NIAID。

　　醫學博士Barton F. Haynes表示，如今我們并沒有HIV疫苗的原因在于機體免疫系統無法制造出能夠中和HIV的特殊抗體類型，這項研究中，我們通過對免疫系統進行工程化操作來使其產生一 種特殊環境從而制造出合適的抗體。基于此前多年的研究結果，如今研究人員闡明了廣譜中和性抗體（bnAbs）如何及何時在HIV感染者機體中出現，以及何時能夠有效阻斷抗體增殖來抑制病 毒。

　　其中一個問題在于免疫系統，其會將bnAbs視為一種危險并關閉bnAbs的產生過程；另外一個問題就是中和性抗體需要在其遺傳組成上發生罕見改變，這在重要的B細胞多樣化過程中并不會產生 。這項研究中，研究人員追蹤了相關突變，隨后他們對一種HIV蛋白進行工程化修飾，靶向作用病毒包膜上V3聚糖區域位點，從而使其能夠優先與攜帶必要突變的抗體相結合。利用表達人類中 和性抗體前體的小鼠模型進行研究，研究人員發現，免疫原能夠誘導B細胞譜系來經歷不可能的突變從產生廣譜性抗體。

　　研究者Alt表示，我們能夠制造出表達人類廣譜性中和抗體的小鼠模型，這就能為我們提供強大的新型模型系統，在該系統中，我們就能夠反復檢測實驗性的HIV疫苗；第二種譜系的bnAbs則會 經歷一種不可能的突變，其會結合病毒外膜上名為CD4結合位點的不同區域，當研究人員重建了抗體歷史后，他們開發出了第二種免疫原，在非人類靈長類動物中進行測試后，研究者發現，這 種免疫原同樣會選擇必要的突變，這就能夠幫助開發潛在的CD4結合位點中和性抗體。

　　17.PLoS Pathog：新型工程化肽類或能展現出潛在的長效抗HIV潛力

　　doi:10.1371/journal.ppat.1008082

　　日前，一項刊登在國際雜志PLoS Pathogens上的研究報告中，來自復旦大學等機構的科學家們通過研究發現，一種新型工程化的肽類-IBP-CP24或有望作為一種長效的抗HIV藥物，其能單獨或 與廣泛中和性抗體使用來治療并預防HIV-1的感染。

　　這項研究中，研究者指出，IBP-CP24能夠展現出較長的半衰期，同時還能夠潛在廣泛地攜帶抗HIV-1的活性，甚至對耐藥性毒株都是如此。恩夫韋肽是被FDA批準的首個抗HIV肽類藥物，然而， 由于其半衰期較短且容易產生耐藥性HIV毒株，該藥物的臨床應用常常具有很大的局限性。本文研究中，研究人員開發出了一種新型策略，其能通過將名為CP24的抗HIV短肽融合到人類免疫球 蛋白G（IgG）Fc結合肽類（IBP）上，從而就能延長該肽類的半衰期。

　　IBP-CP24能抑制廣譜型HIV-1毒株，包括對恩夫韋肽耐藥的毒株；更為重要的是，其在獼猴血液中的半衰期能達到46.1個小時，是CP24和藥物恩夫韋肽的將近26和14倍；在獼猴中靜脈注射 IBP-CP24并不會誘導明顯的IBP-CP24特異性抗體反應，而且也并不會表現出明顯毒性作用。預先接受IBP-CP24的小鼠也會免受HIV-1的感染，對HIV-1慢性感染小鼠同時注射IBP-CP24和正常人 類IgG則會明顯降低小鼠機體血液中病毒的含量。

　　18.Science子刊：揭示HIV感染阻止高親和力保護性抗體產生之謎

　　doi:10.1126/scitranslmed.aax0904

　　盡管存在豐富的持久性的抗原，但是諸如HIV感染之類的慢性感染通常不會誘導保護性抗體反應。科學家們先前已報道來自HIV慢性感染患者的記憶B細胞表達轉錄因子T-bet。幾乎所有慢性人 類感染都與記憶B細胞（memory B cell）區室的改變有關，包括CD19高表達、T-bet高表達的記憶B細胞在患上慢性病毒血癥的HIV感染者的外周血中大量增殖。盡管這些記憶B細胞大量存在， 但是人們尚不清楚它們如何產生以及它們是否導致慢性傳染病中抗體介導的免疫反應的效率低下。

　　在一項新的研究中，來自美國國家衛生研究院（NIH）、耶魯大學和馬里蘭大學的研究人員通過描述淋巴結中表達T-bet的B細胞并鑒定出HIV特異性的記憶B細胞中的一種較強的T-bet特征與不 良免疫結果相關來解決了這個問題。相關研究結果發表在2019年11月27日的Science Translational Medicine期刊上，論文標題為“Overexpression of T-bet in HIV infection is associated with accumulation of B cells outside germinal centers and poor affinity maturation”。

　　共聚焦顯微鏡和定量成像顯示，在患上慢性病毒血癥的HIV感染者的淋巴結中高表達T-beth的B細胞明顯地在生發中心（germinal center）外面聚集，而生發中心對于最佳抗體反應至關重要。 單細胞分析結果表明HIV感染者淋巴結中高表達T-beth的B細胞幾乎僅在高表達CD19的記憶B細胞中發現，并且它們表達的生發中心歸巢受體下降了。此外，HIV感染者中的HIV特異性B細胞在淋 巴結中高表達CD19、高表達T-beth的記憶B細胞中富集并顯示出獨特的轉錄組，這些特征類似于血液中高表達CD19、高表達T-beth的記憶B細胞和淋巴結中的生發中心B細胞。淋巴結中高表達 CD19、高表達T-beth的記憶B細胞也通過基于B細胞受體（BCR）的系統發育連鎖（phylogenetic linkage）與淋巴結中的生發中心B細胞相關，但具有較低的BCR突變頻率和下降的HIV中和能力 ，這與參與生發中心介導的親和力選擇的減少相一致。

　　因此，在與HIV病毒血癥相關的慢性免疫激活的情況下，HIV特異性B細胞無法進入或停留在生發中心中可能有助于解釋高親和力保護性抗體的稀少性。

　　19.Science子刊：出生時攜帶HIV病毒的嬰兒，應當盡早開始接受治療

　　doi:10.1126/scitranslmed.aax7350

　　在一項新的研究中，來自美國和博茨瓦納的研究人員報道當嬰兒一出生就攜帶HIV病毒時，在出生后數小時至數天內開始治療要比許多國家中按照慣例在出生后等待幾周到幾個月再進行治療更 好。他們發現超早期進行治療限制了HIV在新生兒體內站穩腳跟的方式，縮小了潛伏性HIV病毒庫，但是如果這些小孩停止用藥，那么這種病毒就會反彈。相關研究結果發表在2019年11月27日 的Science Translational Medicine期刊上，論文標題為“Early antiretroviral therapy in neonates with HIV-1 infection restricts viral reservoir size and induces a distinct innate immune profile”。這項在博茨瓦納開展的小型但獨特的研究的結果可能影響遭受這種病毒嚴重打擊的非洲和其他地區。它們也可能為科學家們提供尋找治愈HIV感染的線索。

　　圖片來自CDC/C. Goldsmith, P. Feorino, E. L. Palmer, W. R. McManus. CC BY 0。

　　在博茨瓦納，這些研究人員對高危新生兒進行了測試，為此招募了40名攜帶HIV的新生兒，在出生后數小時至幾天內對這些新生兒進行治療，并對這些新生兒進行兩年追蹤。他們報告了前10例 新生兒的結果，并將這10名新生兒與10例接受常規治療---在出生后幾個月大時進行治療---的嬰兒進行了比較。藥物治療讓這兩組嬰兒體內的HIV得到控制。但是，相比于在出生后大約6個月 大時開始治療的嬰兒，這些最早接受治療的嬰兒的血液中的HIV病毒庫要小得多。這些最早接受治療的兒童還獲得了另一個好處：免疫系統某些關鍵部分的功能更加正常。

　　不過還有一個大問題就是：HIV病毒庫是否縮小到足以產生長期影響的程度？為了找出答案，這些研究人員明年將為這些兒童提供旨在協助他們控制體內HIV的實驗性抗體，并測試他們暫時停 止服用抗HIV藥物后的表現。